martes, 21 de julio de 2015

Inhibidores de las serina/treonina quinasas

Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/
     En las dos anteriores comunicaciones hablamos dentro de
1. Los inhibidores de las tirosina quinasas que funcionan como receptores (RTKs), de los
1).- Inhibidores del Receptor del factor de crecimiento epidérmico humano con: afatinib, erlotinib; gefitinib; lapatinib.
2).- Inhibidores del receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR), con: axitinib; cabozantinib, y sunitib.
3).-Inhibidores del receptor de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), con: ceritinib, crizotinib.
2. Los inhibidores de las tirosina quinasas no receptores (no-RTKs), con: imatinib, bosutinib, dasatinib, nilotinib, ponatinib, e ibrutinib.
Hoy hablaremos de los:
3. Los Inhibidores de las serina/treonina quinasas
1).- Inhibidores de las proteina quinasas activadas por mitogeno (MAPKs)
Las MAPK (anteriormente llamadas ERKs) regulan diversas actividades celulares incluyendo la expresión génica, la mitosis, el metabolismo, la motilidad, la supervivencia celular, la apoptosis y la diferenciación. Las vías de MAPK consisten, básicamente, de un módulo de tres componentes en el que una cascada de eventos de fosforilación sucesivamente activan una MAP quinasa quinasa quinasa (MAPKKK), una MAP quinasa quinasa (MAPKK), y una MAP quinasa (MAPK). MAPK puede fosforilar sustratos directamente, o puede fosforilar todavía otra quinasa (MAPK proteína quinasa activada o MAPKAPK), que después fosforila sustratos. El papel de MAPK en el cáncer está bien documentado y se ha revisado recientemente. De todos los inhibidores de las MAPK estudiados solo esta comercializado: trametinib.
Nota: MEK (tambien es conocido como MAPKK), así MAPKK1/MEK1 and MAPKK2/MEK2. MAPK fue originalmente llamada quinasas reguladas por señales extracelulares (extracellular signal-regulated kinases, ERKs)
Trametinib (Mekinist, Novartis Farmacéutica) (1), es un inhibidor alostérico, reversible, altamente selectivo, de la señal extracelular activada por mitógenos que regula la activación y la actividad quinasa, de las quinasas MEK1 y MEK2. Las proteínas MEK (MAPKK) son componentes de la vía de señalización extracelular relacionada con quinasas. En el melanoma y en otros tipos de cáncer, esta vía está activada frecuentemente por isoformas mutadas de BRAF (B-Raf) que activan MEK. Trametinib inhíbe la activación de MEK por BRAF e inhíbe la actividad quinasa de MEK. Trametinib está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAFV600.
2).- Inhibidores de la serina/treonina quinasa Raf. La familia de quinasas Raf se compone de los miembros de c-Raf-1, B-Raf(BRAF) y A-Raf en los seres humanos. El c-Raf-1 es el homologo humano de Raf viral. El nombre Raf se deriva de fibrosarcoma transformándose rápidamente y esta proteína resultó ser la primera oncoproteína con actividad serina/treonina quinasa. La unión de ligandos extracelulares a sus receptores afines activa la pequeña proteína G Ras, que en su forma unido-GTP recluta y activa Raf. Raf activado, a su vez activa la especificidad dual de las proteína quinasas MEK1 y MEK 2. MEK 1 y MEK2 activados fosforilan y activan las quinasas reguladas por señales extracelulares MAPK1.
B-Raf (BRAF), en lugar de la más estudiada c-Raf-1 parece ser la isoforma principal que empareja Ras a MAPK. La vía de Ras-Raf-MEK- MAPK ha sido asociado con cánceres humanos debido a que mutaciones oncogénicas en Ras se producen en aproximadamente el 15% de los cánceres y MAPK es hiperactivado en ~ 30% de tumores humanos. De los inhibidores de las quinasas Raf estan comercializados: dabrafenib, regorafenib, sorafenib y vemurafenib
Dabrafenib (Tafinlar, Novartis Farmacéutica) (1), es un inhibidor de quinasas RAF. Las mutaciones oncogénicas en BRAF conducen a la activación constitutiva de la vía RAS/RAF/MEK/MAPK. Las mutaciones BRAF se han identificado de manera muy frecuente en tipos de cáncer específicos, siendo aproximadamente el 50% melanomas. La mutación BRAF observada con mayor frecuencia es la V600E que representa aproximadamente el 90% de las mutaciones BRAF observadas en melanoma. Para el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAFV600
Regorafenib (Stivarga, Bayer Hispania) (1), es un fármaco antitumoral oral que bloquea de forma potente varias proteina quinasas, incluidas las quinasas implicadas en la angiogénesis tumoral (VEGFR1, -2, -3, TIE2), la oncogénesis (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) y el microambiente tumoral (PDGFR, FGFR). En concreto, regorafenib inhibe el KIT mutado, un importante controlador oncogénico en los tumores del estroma gastrointestinal, y, por lo tanto, bloquea la proliferación celular tumoral. Está indicado en cáncer colorrectal metastásico y tumores del estroma gastrointestinal (GIST) irresecables o metastásicos que progresaron durante el tratamiento previo con imatinib y sunitinib o son intolerantes al mismo.
Sorafenib (Nexavar, Bayer Hispania) (1), es un inhibidor multiquinasa que ha demostrado poseer propiedades tanto antiproliferativas como antiangiogénicas in vitro e in vivo. La progresión de carcinoma de células renales implica alteraciones en la serina/treonina quinasa c-RAF, mientras que hasta el 70% de los tejidos de melanoma llevan mutaciones en B-RAF. En un cribado para los inhibidores de c- RAF fue descubierto el sorafenib. Este fármaco también inhibe de tipo salvaje B- RAF y el mutante BRAFV599E, aunque de 5 a 10 veces menos potente. Por otra parte, se ha demostrado que inhibe los receptores tirosina quinasas VEGFR2, FLT-3, PDGFR y c-Kit. Las RAF quinasas son quinasas serina/treonina, mientras que c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 y PDGFR-ß son receptores tirosina quinasa. Está indicado en Carcinoma hepatocelular, Carcinoma de células renales y Carcinoma diferenciado de tiroides.
Vemurafenib (Zelboraf, Roche Farma) (1), es una molécula de bajo peso molecular, que se administra por vía oral, inhibidor de la serina/treonina quinasa BRAF. Las mutaciones en el gen BRAF, las cuales sustituyen el aminoácido valina en la posición 600, dan lugar a la activación de las proteínas BRAF, las cuales actúan promoviendo la proliferación celular en ausencia de los factores de crecimiento que normalmente son requeridos para la proliferación. Está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con mutación de BRAFV600 positiva.
4. Inhibidores de la familia de quinasas asociadas a Janus. Inhibidor que funciona al inhibir la actividad de uno o mas quinasas asociadas a Janus (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2), así interfiriendo con la vía de señalización JAK-STAT. Las quinasas asociadas a Janus (JAK) son una familia de proteínas pertenecientes a las enzimas asociadas a receptores de citoquinas. Son tirosinas quinasas no específicas. Aquí se incluye ruxolitinib
Ruxolitinib, (Jakali, Novartis) (1), es un inhibidor selectivo de las quinasas asociadas a Janus (JAK) con selectividad para los subtipos JAK1 y JAK2 de este enzima, Estas quinasas median la transducción de señales de varias citoquinas y factores de crecimiento que son importantes para la hematopoyesis y para la función inmune. En Mielofibrosis y Policitemia vera.

(1) La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 >> pinchar keyword search y en el cuadro poner: Nombre (comercial); Active substance or common name (DCI); Therapeutic indication; ATC Code, y ticar la casilla que corresponda.

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