Hasta
ahora se han revisado: (Blog 14/08/2017) las combinaciones de
inhibidores de puntos de control
inmunitarios (nivolumab, pembrolizumab) con inhibidores IDO (indoximod, epacadostat), y con fármacos epigenéticos (HDACi: entinostat,
mocetinostat, panobinostat, vorinostat; DNMTi: 5-AZA, romidepsina); y (Blog 16/08/2017) Terapia celular (transferencia
celular adoptiva: linfocitos T infiltrantes del tumor (TIL), terapia CAR-T (CTL019 o
tisagenlecleucel de Novartis, CAR-T de Kite Pharma).
En este Blog veremos el Receptor
de células T (TCR),
los Acopladores biespecíficos de células T (BiTE), y
los Microbianos monoclonales.
Además de la terapia CAR-T, el Receptor
de células T (TCR) es otra de las moléculas más comúnmente utilizadas para
redirigir las células T hacia los antígenos asociados al tumor (TAA). El
receptor de células T (TCR) es una estructura notable que desencadena una
cascada compleja de señalización cuando se une al antígeno asociado al tumor. A
diferencia de las CAR-T que reconocen las proteínas expresadas en la
superficie, los TCR pueden reconocer las proteínas (antígenos) tumorales
específicas en el interior de las células. Cuando las proteínas tumorales
específicas se dividen en fragmentos, aparecen en la superficie celular con
otra proteína llamada Complejo principal de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex). Los
TCR se diseñan para reconocer una combinación de fragmento de proteína específica
de tumor / MHC.
Hay todavía un problema con
la durabilidad Esto es particularmente verdad en los tumores sólidos en los que
el microambiente hostil se presta a conducir al agotamiento de las células T.
Encontrar formas de sostener la actividad de las células T será crucial para el
éxito de la inmunoterapia. Los TCR todavía están en desarrollo temprano.
Cuando la
investigación básica descubra más información sobre las diversas
interrelaciones genéticas y celulares en el microambiente tumoral, se explotarán
más puntos de control.
Mejorar la seguridad de las células T genéticamente
modificadas. La heterogeneidad en la expresión del antígeno en tumores y
la ausencia de antígenos específicos de tumores ha sido un obstáculo para el
desarrollo tanto de TCR como de CAR-T dirigidas contra tumores sólidos. Esto promueve
el escape de los clones negativos del antígeno, el reconocimiento del antígeno
expresado en tejidos sanos (toxicidad en la diana, ON-target toxicity) y el reconocimiento de un
antígeno muy similar en tejidos sanos (toxicidad fuera de la diana, OFF-target toxicity) que provoca
efectos secundarios graves.
Para superar tales problemas de selección de antígeno,
los receptores de antígeno biespecíficos se expresan en la misma célula T para
dirigirse a dos antígenos asociados al tumor (TAA). La
justificación detrás de este enfoque es que la señalización de células T es
activa sólo cuando ambos receptores se unen a sus antígenos diana en la misma
célula tumoral.
Acopladores
biespecíficos de células T (BiTE, Bispecific T-cell
engager), anticuerpos monoclonales biespecíficos artificiales, forman un enlace
entre células T y células tumorales, esto hace que las células T ejerzan
actividad citotóxica en células tumorales produciendo proteínas. Estas
proteínas entran en las células tumorales e inician la apoptosis de la célula.
Fueron eficaces con una alta tasa de respuesta en pacientes con leucemia
linfocítica aguda (ALL). Tenían limitaciones importantes, incluyendo una
semivida muy corta, necesitaban ser infundidos crónicamente con una bomba de
infusión. Se está buscando mejorar las propiedades de los BITE de primera
generación y resolver algunos de estos problemas.
Microbianos monoclonales. Ya se habló en este Blog
del microbioma gastrointestinal (ver Cáncer
colorrectal y Microbioma de 3 de mayo de 2017) que se considera cada vez más como un factor determinante de la salud
y la enfermedad, incluido el cáncer. Los beneficios podrían venir a
través del uso de medicamentos vivos o probióticos para modificar las
comunidades microbianas residentes de una persona.
El campo ha evolucionado
hacia el desarrollo de Microbianos monoclonales, dirigidos a la modulación del
sistema inmunológico frente a la modulación del propio microbioma.
Las herramientas están disponibles
y una vez se identifiquen los microbios relevantes se podrán
desarrollar de forma segura y eficaz como agentes farmacológicos. Un área clave
será el desarrollo de procesos y la fabricación, porque son agentes biológicos.
Los productos son cepas de microorganismos administrados por vía oral que
inducen una respuesta inmune antitumoral sistémica con potencial para tratar el
melanoma, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer renal y de vejiga. Los
productos ejercen un efecto inmunomodulador sistémico antitumoral a través del
lumen del intestino. Se pueden utilizar solos o en combinación con
inmunoterapias actuales.
En el futuro, se podrán tener
establecidas terapias microbianas monoclonales, como una modalidad fundamental
en la industria farmacéutica, con gran relevancia en muchas enfermedades, y la
capacidad de desarrollar estos productos eficaces, seguros, y por vía oral.
Las
empresas start-up están entrando en la oportunidad terapéutica inmuno-oncológica
del microbioma. Una de estas empresas, Evelo Biosciences, planea comenzar la
primera prueba en humanos de sus productos - microbianos monoclonales - a
principios de 2018.
Nota.
Páginas Web utilizadas:
What’s new in cancer immunotherapy research? https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/immunotherapy/whats-new-in-immunotherapy-research.html
The
microbiome and cancer: what’s all the fuss about? http://www.cancerresearchuk.org/funding-for-researchers/research-features/2017-06-13-the-microbiome-and-cancer-whats-all-the-fuss-about
The cancer-immunity cycle as rational design for
synthetic cancer drugs: Novel DC vaccines and CAR T-cells. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1044579X17300305
