sábado, 27 de junio de 2015

Anticuerpos Monoclonales, una aproximación y 3

Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/
En las dos anteriores comunicaciones, hemos apuntado de forma introductoria los anticuerpos monoclonales (AcM), su nomenclatura, los tipos y dentro de ellos señalado algunos de los anticuerpos monoclonales humanos. En esta apuntamos los AcM humanizados y los AcM quiméricos así como un resumen de su actividad terapéutica. Solo hemos incluido algunos anticuerpos monoclonales, no es nuestra intención ser exhaustivos, sino solo tener nociones de estos nuevos medicamentos que son una esperanza para tantos pacientes que están buscando una esperanza de vida que se les niega.
Anticuerpos monoclonales humanizados (ver Blog 23/06/15):
Alemtuzumab (Campath, Genzyme Corporation), AcM Humanizado, leucemia de células B, el cual se enfoca al antígeno CD52 (cluster of differentiation 52) que se encuentra en los linfocitos B y T de la leucemia linfocítica crónica.
Bevacizumab (Avastin, Roche), AcM Humanizado, terapia del cáncer antiangiogénica (cáncer colorrectal, mama, pulmón, renal, glioblastoma recurrente), inhibe el Factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), una proteína segregada por las células tumorales y otras células en el microentorno del tumor que promueve la formación de vasos sanguíneos del tumor. Al neutralizar la actividad biológica se reduce la vascularización del tumor.
Natalizumab, (Tysabri, Biogen Idec), AcM Humanizado, terapia de la esclerosis múltiple remitente recidivante muy activa, promueve la regeneración y la estabilización de los daños causados a la vaina de mielina. 
Nimotuzumab (medicamento huérfano en UE y EEUU, CIMAher Cuba), AcM Humanizado; pacientes con tumores de cabeza y cuello en estadíos avanzados, pacientes pediátricos con astrocitomas de alto grado de malignidad recurrentes y/o refractarios, pacientes adultos con glioblastomas multiformes; los AcM se adhieren a los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) de la superficie celular e impiden que los receptores en el blanco envíen sus señales normales que promueven el crecimiento.
Omalizumab, (Xolair, Novartis), AcM Humanizado; pacientes con asma mediada de forma convincente por IgE (asma alérgico moderado a grave), terapia adicional de la urticaria crónica espontánea en pacientes adultos y adolescentes que no responden a las dosis aprobadas de anthistamínicos H1; Omalizumab se une a la IgE y previene la unión de ésta al FCeRI (receptor de IgE de alta afinidad), reduciendo así la cantidad de IgE libre disponible para desencadenar la cascada alérgica. 
Trastuzumab, (Herceptin, Roche), AcM Humanizado; pacientes adultos con Cancer de mama metastásico HER2 positivo (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2). El trastuzumab se une selectivamente al receptor de tipo 2 del Factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). El HER2 se sobrexpresa en la superficie de algunas células cancerosas y estimula la proliferación de éstas células. Cuando el trastuzumab se une al HER2 inhibe la proliferación de éstas células.
Anticuerpos monoclonales quiméricos (ver Blog 23/06/15):
Basiliximab (Simulect, Novartis), AcM quimérico, profilaxis del rechazo agudo de órganos en trasplante renal alogénico de novo en pacientes adultos y pediátricos; actúa contra la cadena-a del receptor de la interleukina-2 (antígeno CD25), bloqueando la activación de los linfocitos T inducida por IL-2.
Cetuximab, (Erbitux, Merk KGaA ), AcM quimérico, tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico carcinoma de células escamosas, glioma, cáncer colorrectal, cabeza y cuello, inhibe el receptor del Factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR) sobreexpresado en una amplia variedad de tumores sólidos.
Infliximab, (Remicade, Schering Plough (ahora parte de Merck & Co); Remsima (Celltrion) e Inflectra (Hospira) como biosimilares) AcM quimérico, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis reumatoide; anti-TNF alfa (Tumor Necrosis Factor, Factor de Necrosis Tumoral).
Rituximab, (Mabthera, Roche), AcM quimérico, linfoma no Hodgkin, se enfoca al antígeno CD20 (Cluster of differentiation 20) sobre linfocitos B del linfoma no Hodgkin, puede también desencadenar la muerte celular (apoptosis) directamente.
Un grupo de anticuerpos monoclonales estimulan una reacción inmunitaria que destruye células cancerosas, estos anticuerpos monoclonales recubren la superficie de las células cancerosas, lo que desencadena su destrucción por el sistema inmunitario. P.ej. rituximab, el cual se dirige al antígeno CD20 (una fosfoproteína no glucosilada de membrana) que se encuentra en linfocitos B del linfoma no Hodgkin, y el alemtuzumab que apunta al antígeno CD52 que se expresa sobre la superficie de los linfocitos B de la leucemia linfocítica crónica.
Otro grupo de anticuerpos monoclonales estimula una reacción inmunitaria contra el cáncer al unirse a receptores en la superficie de células inmunitarias y al inhibir las señales que impiden a las células inmunitarias que ataquen los tejidos del mismo cuerpo, incluso las células cancerosas. P.ej. el ipilimumab, fue aprobado por la FDA para el tratamiento del melanoma metastásico.
Otros anticuerpos monoclonales interfieren con la acción de las proteínas que son necesarias para el crecimiento tumoral. P.ej. el bevacizumab apunta al Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), una proteína segregada por las células tumorales y otras células en el microentorno del tumor que promueve la formación de vasos sanguíneos del tumor. En forma semejante, el cetuximab y el panitumumab apuntan al receptor del Factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR), y el trastuzumab apunta al receptor de tipo 2 del Factor de crecimiento epidérmico humano (HER-2). Los anticuerpos monoclonales que se adhieren a los receptores del Factor de crecimiento de la superficie celular impiden que los receptores en el blanco envíen sus señales normales que promueven el crecimiento. Ellos pueden también desencadenar la apoptosis y activar el sistema inmunitario para que destruya las células tumorales.  

miércoles, 24 de junio de 2015

Anticuerpos Monoclonales, una aproximación 2

Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/
La nomenclatura según la OMS (DCI) de los anticuerpos monoclonales (mAb en inglés, AcM en español) está basada en una revisión en progreso de 2014, International Nonproprietary Names (INN) for biological and biotechnological substances (a review) http://www.who.int/medicines/services/inn/BioRev2014.pdf?ua=1
Las DCI para los anticuerpos monoclonales están compuestos de un prefijo, una partícula A, una partícula B y un sufijo. Tanto la partícula A como la B son un infijo, es decir una partícula que va entre el prefijo y el sufijo.
prefijo + infijo A (objetivo, órgano) + infijo B (origen) + sufijo
P.ej. Tras   …….  tu                ……                   zu …..          mab
• El prefijo debe ser al azar, y su único requisito es el de contribuir a un nombre eufónico (armonioso, suena bien) y distintivo.
• La partícula A indica el tipo de objetivo (molécula, célula, órgano, enfermedad): -b(a)- > bacteriano; -c(i)- > cardiovascular; -t(u)- > tumoral; -l(i)- > inmunomodulador
• La partícula B indica la especie sobre la que está basada la secuencia de inmunoglobulina del anticuerpo monoclonal (AcM): (- o- ratón; -u- humano; -zu- humanizado; -xi- quimérico; -xizu- quimérico- humanizado; etc.).
• El sufijo (terminación) común para los AcM es mab
De esta forma se podria decir:
- mab; el sufijo común para los anticuerpos monoclonales
*partícula B + sufijo. AcM = anticuerpo monoclonal
-omab, AcM de raton, p.ej. ibritumomab
-umab, AcM humano, p.ej. adalimumab.
-zumab, AcM humanizado, p.ej. bevacizumab, trastuzumab.
-ximab, AcM quimérico p.ej. infliximab, rituximab.
*partícula A
-li- (infijo) AcM inmunomodulador, p.ej. adalimumab.
-tu- (infijo) AcM antitumoral, p.ej. rituximab.
-ci- (infijo) AcM cardiovascular, p.ej. Abciximab
-anib- (infijo) AcM inhibidor de la angiogénesis, p.ej. ranibizumab.
Anticuerpos monoclonales humanos:
Adalimumab (Humira, AbbVie Inc) (1), AcM Humano inmmunomodulador, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis reumatoide anticuerpo; anti-TNF alfa (TNF, Factor de Necrosis Tumoral).
Belimumab (Benlysta, Glaxo) (1), AcM Humano que se une específicamente a la forma soluble de la proteína Estimuladora de Linfocitos B humanos (BLyS), bloqueando la unión de ésta a sus receptores en las células B. Tratamiento adyuvante en pacientes adultos con lupus eritematoso sistémico activo.
Ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squib) (1), AcM Humano, fue aprobado por la FDA para el tratamiento del melanoma metastático. Potencia la respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos T dado que bloquea específicamente la señal inhibitoria del CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4), conduciendo a la activación y proliferación de éstos y a la infiltración de los tumores por linfocitos, lo que lleva a la muerte de las células tumorales.
Nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squib), AcM Humano, trabaja inhibiendo la vía celular conocida como proteína PD-1, que impide que el sistema inmunológico ataque las células cancerosas, y está indicado para los pacientes que ya han sido tratados antes con quimioterapia de platino. La FDA aprobó el Opdivo para tratar a pacientes con melanomas no extirpables (que no pueden eliminarse con cirugía) o metastásicos que ya no responden a otros medicamentos y para tratar a pacientes con cáncer de pulmón no microcítico epidermoide en etapa avanzada (metastásico), con progresión al recibir quimioterapia de platino o después.
Ofatumumab (Arzerra, Glaxo SmithKline) (1), AcM Humano, se dirige a parte de una proteína llamada CD20 (cluster of differentiation 20) en la superficie de las células de la leucemia linfocítica crónica, se adhiere a todas las proteínas CD20 que encuentre. A continuación, las células del sistema inmunológico distinguen las células marcadas y las matan. Para la leucemia linfocítica crónica.
Panitumumab (Vectibix, Amgen Inc) (1), AcM Humano, inhibe el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR) (Epidermal Growth Factor Receptor). En pacientes adultos con carcinoma colorrectal.
Ramucirumab (Cyramza, Eli Lilly) (1), AcM Humano, que se une específicamente al Receptor 2 del VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular, Vascular Endothelial Growth Factor) que es el mediador clave de la angiogénesis inducida. En combinación con paclitaxel está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer gástrico avanzado o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica con progresión de la enfermedad tras quimioterapia previa con platino y fluoropirimidina y para aquellos en los que el tratamiento en combinación con paclitaxel no es apropiado.
(1) La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

martes, 23 de junio de 2015

Anticuerpos Monoclonales, una aproximación

Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/
      Desde finales de noviembre de 2014 a finales de enero de 2015, en once comunicaciones desarrollé el tema de Biosimilares y en ellos incluí algunos anticuerpos monoclonales, además temas familiares me han obligado a tener que estar informado sobre ellos.
A finales de 1970, Harold Varmus y J. Michael Bishop desarrollaron una teoría genética de la carcinogénesis, que sugiere que los precursores de los genes causantes de cáncer estaban presentes en las células normales. Los investigadores especularon que si los genes precursores pudieran ser aislados, podrían diseñarse medicamentos para inactivarlos. Una nueva estrategia -terapia orientada- comenzó a surgir. Para 1998, se aprobó el trastuzumab, un anticuerpo monoclonal que interfiere con el receptor HER2/neu, y revolucionó la terapia para los pacientes con cáncer de mama HER2-positivo. Otras terapias orientadas pronto siguieron, iniciando una nueva era en el tratamiento del cáncer.
Los anticuerpos monoclonales son glucoproteínas pertenecientes al grupo de las inmunoglobulinas, producidos en el laboratorio que se unen a antígenos específicos, como una proteína que está presente en la superficie de las células cancerosas pero está ausente (o en concentraciones más bajas) en las células normales.
Los anticuerpos tienen dos regiones. La región constante (Fc, Fragmento constante) es la responsable de la activación de la cascada del complemento o la interacción con una célula efectora específica. Por su parte, la región variable (Fab, “fragment antigen binding” o Fragmento de unión del antígeno) es la zona por la que el anticuerpo se une al antígeno y dentro de ella hay secuencias de aminoácidos concretas (CDR, “complementarity-determining region” o region determinante de la complementariedad) que le confieren la capacidad de reconocer un determinante antigénico específico o epítope. Cada antígeno tiene varios epítopes diferentes.
Cada molécula de un anticuerpo monoclonal sólo reacciona con un epítope concreto del antígeno, produciendo una reacción inmune específica. Por ejemplo, rituximab se une específicamente (por su dominio Fab) a un epítope del antígeno CD20, situado en la superficie de los linfocitos B y activa (mediante su dominio Fc) varios mecanismos que inducen la destrucción de estos linfocitos, por lo que se utiliza en el tratamiento de linfomas.
Para crear anticuerpos monoclonales, los investigadores inyectan a ratones un antígeno de células humanas. Luego, cosechan de los ratones las células B (linfocitos B) del bazo que producen anticuerpos y las fusionan con células tumorales de mieloma multiple para producir una célula de fusión que se conoce como hibridoma. Estos hibridomas pueden multiplicarse (células hijas o clones, de ahí el término de monoclonal) rápida e indefinidamente y pueden producir gran cantidad de anticuerpos. Los hibridomas son diluidos y cultivados para obtener un número diferente de determinadas colonias, las cuales producen sólo un tipo de anticuerpo. Se pueden producir grandes cantidades de anticuerpo a partir de estos hibridomas inmortales. Así que cada mAb es una gran cantidad de copias de un solo tipo de anticuerpo.
Los anticuerpos monoclonales de ratón o murinos, no son útiles para su empleo en seres humanos, especialmente en terapias que requieran tratamientos prolongados, ya que el sistema inmune los identifica como cuerpos extraños y reacciona para destruirlos, por lo que su eficacia terapéutica se ve claramente disminuida.
Se ha obtenido una segunda generación de anticuerpos monoclonales, basada en la humanización de los anticuerpos monoclonales de ratón mediante ingeniería genética, evitando así el rechazo del sistema inmune al ser introducidos en el organismo.
Un anticuerpo quimérico, con una Fab murina y una Fc humana, incorpora parte animal y parte humana. La parte animal o hipervariable (un 30%) es indispensable para que el anticuerpo reconozca al antígeno, y la parte humana (un 70%) es responsable de que el sistema inmunitario pueda contribuir a añadir efectividad a su acción.
Un anticuerpo monoclonal humanizado significa que contiene un 90% de material humano, lo que reduce la inmunogenicidad de los anticuerpos. Las regiones estructurales se obtienen de un anticuerpo humano mientras que las regiones responsables de la unión al antígeno proceden del anticuerpo de rata/ratón.
Un anticuerpo monoclonal humano, obtenido principalmente por tecnología de recombinación genética utilizando bibliotecas de fagos con genes que codifican las regiones variables de inmunoglobulinas. Los monoclonales humanos son más ventajosos por su menor antigenicidad y mejor tolerancia, y por su mayor tiempo en circulación con relación a los quiméricos.

jueves, 4 de junio de 2015

Níger y 2

Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/
      Níger, aparentemente no tiene fuentes internas de información significativas y las que tiene no contienen mucha información. Además la búsqueda de trabajos y documentos en fuentes externas, ha sido de resultados limitados, quizás por razones similares a las de Senegal (lengua francesa). Clasificado en el puesto 187, el último con Indice de desarrollo humano (IDH, PNUD – 2014 https://data.undp.org/dataset/HDI-Indicators-By-Country-2014/5tuc-d2a9). Me ha llamado la atención lo importante que parece ser la etnia desde un punto de vista occidental, llama la atención el Ministro de Sanidad vestido de Tuareg en los actos oficiales. 
Las estadísticas y estudios sobre enfermedades y sobre vacunas se pueden seguir en este Blog: África subsahariana, malaria, tuberculosis y VIH/SIDA (27/04/2015); África subsahariana, lepra y otras enfermedades tropicales desatendidas (29/04/2015); y África subsahariana, vacunas (01/05/2015).
Fuentes Externas
- Unión Africana (OAU/AU), http://www.au.int/ > countryprofiles > Niger.
- CEDEAO-ECOWAS (Comunidad Económica de Estados de África Occidental), http://www.ecowas.int/member-states/niger/
- l’UEMOA (Union Economique et Monétaire Ouest-Africaine) http://www.uemoa.int/Pages/Home.aspx
- European Union External Action. http://eeas.europa.eu/niger/index_fr.htm  
+ E.C. Humanitarian and Civil Protection http://ec.europa.eu/echo/index_en >> Where we work http://ec.europa.eu/echo/where/sub-saharan-africa/niger_en  
+ EuropeAID http://ec.europa.eu/europeaid/ >> Countries & Regions
Dos organizaciones regionales – UEMOA y ECOWAS que incluyen a Niger, tienen un mandato en el campo de la integración económica en África occidental y son por eso responsables de la implementación del 10º European Development Fund https://ec.europa.eu/europeaid/node/1079, que es el instrumento de financiación de la UE para África y otros.
+ Estadística sobre Tuberculosis 2013 http://www.who.int/countries/ner/es/ > Tuberculosis
+ Estadística sobre Malaria 2013 http://www.who.int/countries/ner/es/ > Malaria
- UNFPA (Fonds des Nations Unies pour la population) Niger http://niger.unfpa.org/sante-system.htm
- Indicadores de los Objetivos de desarrollo del Milenio (MDG) http://mdgs.un.org/unsd/mdg/Data.aspx >> Datos a nivel país > Datos (pestaña)
- Unicef – Niger http://www.unicef.org/infobycountry/niger.html
- Alliance mondiale pour les Vaccins et la Vaccination – Niger (GAVI) http://www.gavi.org/country/niger/
- Études africaines en France http://etudes-africaines.cnrs.fr/hal/ en el archivo abierto HAL-SHS (Sciences de l’Homme et de la Société) permite buscar sobre Niger ET Sante, con varios filtros.
- Center for Afrikastudier – Universidad de Copenhagen (Dinamarca) http://teol.ku.dk/cas/ buscando Niger AND Health encuentra 373 documentos
- Nordic Africa Institute, Uppsala (Suecia). A Guide to Africa on the Internet (http://www.nai.uu.se/library/resources/guidetoafrica/) > Niger. También información en Africa-specific databases (http://www.nai.uu.se/library/resources/databases/).
- Coordination des Organisations non gouvernementales et Associations Féminines Nigérienne http://www.congafen.org/
- Agence Japonaise de la Cooperation Internationale http://www.jica.go.jp/english/ > Niger.
- Islamic Development Bank de Arabia Saudí http://www.isdb.org/ financió a Niger 145 proyectos por 625 millones USD desde 1975 hasta el final de 2014.

miércoles, 3 de junio de 2015

Niger, minas de uranio, bajo desarrollo

Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/
Situado en África occidental sin salida al mar. Limita al norte con Argelia y Libia, al este con Chad, al sur con Nigeria y Benín, al oeste con Burkina Faso y al noroeste con Mali.
El sistema de salud es de tipo piramidal cuya pieza clave es el distrito. De acuerdo con el Plan de Desarrollo de la Salud 2002-2011, el sistema de salud incluye: Centros de salud integrados (CSI) de tipo I; CSI de tipo II; Hospitales de distrito; Hospitales regionales; Hospitales nacionales; Maternidades de referencia, apoyado por una red de farmacias públicas y privadas, y muchos centros médicos privados.
Níger es el país con posición más baja en el Índice de Desarrollo Humano de la ONU. En 2012, Níger presentó la iniciativa 3N (Nigerinos alimentan a Nigerinos). Sin embargo, las mejoras duraderas sólo pueden hacerse si se abordan el crecimiento de la población -uno de los de más alto del mundo-, la pobreza crónica, la falta de acceso a los servicios y la vulnerabilidad a los riesgos climáticos (ECHO factsheet http://ec.europa.eu/echo/files/aid/countries/factsheets/niger_en.pdf)
Níger tiene dos minas de uranio significativas que proporcionan un 7,5% de la producción minera mundial de uranio del más alto grado de África. En mayo 2014 el gobierno y Areva firmaron un nuevo acuerdo de 5 años para las dos minas en una asociación equilibrada. La tasa de regalía se aumentará potencialmente al 12% del valor de mercado, en función de resultados. El acuerdo incluye por primera vez que los consejos de las empresas incluirán directores gerentes de Níger. Las minas de uranio en Níger son principalmente operados por la compañía francesa de propiedad estatal Areva que ocupa el primer lugar en la industria de la energía nuclear a nivel mundial. Areva importa la mitad de su uranio de Níger. Francia necesita uranio de Níger, mientras que Níger necesita apoyo francés. El inicio de producción de las nuevas minas gigantes de Imouraren se retrasaría hasta que mejoren los precios. http://www.world-nuclear.org/info/country-profiles/countries-g-n/niger/
Datos Generales del País
Presidente, Primer Ministro y 36 Ministros
- Capital: Niamey
- Población 17,83 millones total (2013, Banco mundial)
- PIB, 7,407 mil millones US$ a precios actuales (2013, Banco mundial)
- Ingreso Nacional Bruto per cápita, método Atlas, 400 US$ a precios actuales (2013, Banco mundial).
- Lenguajes: Francés (oficial), Hausa, Tuareg, Djerma, Fulani y otros.
- Moneda: Franco CFA, Código ISO = XOF; Euro =655,957 XOF; US dólar =601,80 XOF (30 mayo, 2015)
- Esperanza de vida al nacer h/m, 59/59 años (2013, OMS)
- Gastos en Salud, 7,2 % del PIB (2012, OMS)
- Religión: Mayoría musulmana (80 %) y el resto cristiana y religiones tradicionales.
Fuentes Internas
Gobierno  http://www.gouv.ne/
1- Ministerio de Salud Pública, http://www.msp.ne/
2- Direction des Pharmacies, des Laboratoires et de la Médecine Traditionnelle http://www.msp.ne/index.php/structures-centrales/les-directions-nationales
7- Instituciones que pueden ser útiles:
- Ecole Nationale de Sante Publique de Niamey http://enspniamey.fuden.es/
- Office National des Produits Pharmaceutiques et Chimiques; Societe nigerienne des industries pharmaceutiques (SONIPHAR); Institut de Sante Publique.
- Chambre de Commerce, d’Industrie et d’Artisanat du Niger http://www.ccian.ne/
- Instituto Nacional de Estadística http://www.stat-niger.org/statistique/
- Cooperación Española, en el III Plan Director de la Cooperación Española 2009-2012 se integró a Níger en el grupo de países prioritarios (Grupo A). Con este carácter prioritario continúa en el actual IV Plan Director 2013-2016. Tiene una Oficina Técnica de Cooperación de la AECID http://www.otcaecidniger.org/
11- Universidades
- Université Abdou Moumouni de Niamey http://uam.refer.ne/
+ Le campus numérique francophone de Niamey http://www.refer.ne/
16- Periódicos generales y electrónicos:  
- Nigerdiaspora http://nigerdiaspora.net/
20- Documentos y Publicaciones
- Rapport de l’etude sur les prix des medicaments au Niger, 2006 http://www.afro.who.int/index.php?option=com_docman&task=doc_download&gid=5698