sábado, 18 de julio de 2015

Inhibidores de la Tirosina quinasa: 2. Inib tirosina quinasa no receptores

Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/
       En las dos anteriores comunicaciones hablamos dentro de
1. Los inhibidores de las tirosina quinasas que funcionan como receptores (RTKs), de los
1).- Inhibidores del Receptor del factor de crecimiento epidérmico humano con: afatinib, erlotinib; gefitinib; y lapatinib.
2).- Inhibidores del receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR), con: axitinib; cabozantinib, y sunitib.
3).- Inhibidores del receptor de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), con: ceritinib, y crizotinib.
Hoy hablaremos de los:
2 - Inhibidores de tirosina quinasas no receptores (no-RTK). El c-ABL celular codifica una no-RTK que desempeña funciones clave en las vías de señalización que regulan la proliferación inducida por el factor de crecimiento y en la regulación del crecimiento celular y el ciclo celular. c-ABL está fuertemente implicado en la leucemia mieloide crónica (CML), que está estrechamente asociada con una anomalía cromosómica conocida como el cromosoma Philadelphia. La proteína de fusión BCR-ABL tiene un papel causal en la transformación neoplásica de las células madre que conducen a CML. Los medicamentos incluidos: Imatinib, bosutinib, dasatinib, nilotinib, ponatinib, e ibrutinib.
Imatinib, el mesilato de imatinib (Glivec, Novartis) (1). Se trata de un fármaco oral que ha supuesto, la mayor revolución terapéutica de los últimos años en el mundo de los tratamientos dirigidos. Imatinib actúa inhibiendo la actividad Tirosina quinasa de tres tipos de proteínas:
• La proteína BCR-ABL que es la que se produce en aquellos casos de leucemia mieloide crónica que tienen el cromosoma Filadelfia positivo [Ph+](la inmensa mayoría). El gen de fusión BCR-ABL, ubicado en el cromosoma Filadelfia (lugar en donde fue descubierto), codifica una proteína con aumento en la actividad de tirosina quinasa, y por lo tanto, aumento en la estimulación de la división celular, en comparación con la proteína ABL normal. Imatinib es un fármaco diseñado para unirse a la proteína de fusión BCR-ABL. La presencia del fármaco bloquea la unión de ATP a la proteína, previniendo así el que ésta funcione como una tirosina quinasa.
• El receptor c-kit. Es un receptor de la membrana celular cuya activación determina crecimiemto celular. Cuando este receptor presenta un tipo de mutación que provoca que esté continuamente activado, imatinib puede bloquear esta activación.
• El receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR) que es de la misma familia que c-kit.
Esta triple actividad de imatinib le ha supuesto una demostrada actividad en dos enfermedades cuyas células tumorales tienen gran dependencia de alguno de estos tres mecanismos: la leucemia mieloide crónica Ph+; y los tumores del estroma gastrointestinal o GIST (gastro-intestinal stromal tumors).
Bosutinib (Bosulif, Pfizer) (1) inhibe la actividad de la quinasa BCR-ABL, bosutinib es además un inhibidor de la familia de quinasas Src, que incluye Src, Lyn y Hck; e inhibe mínimamente el receptor de PDGF y c-Kit. En pacientes adultos con leucemia mieloide crónica con cromosoma Philadelphia positivo, en fase crónica, fase acelerada o fase blástica, tratados previamente con uno o más inhibidores de la tirosina quinasa y para quienes imatinib, nilotinib y dasatinib no se consideran opciones adecuadas de tratamiento.
Dasatinib (Sprycel, Bristol-Myers Squibb) (1), inhibe la actividad de la quinasa BCR-ABL (ver Imatinib) y de las quinasas de la familia SRC (identificado originalmente como el gen transformante en el genoma del sarcoma de Rous que daba lugar al sarcoma en pollos) junto con otras quinasas oncogénicas específicas incluyendo c-KIT (ver Imatinib), los receptores quinasa de las efrinas (EPH) (efrinas, proteínas de señalización que son ligandos para los receptores de la familia EPH) y el receptor del PDGF-β (factor beta de crecimiento derivado de plaquetas). Aunque este compuesto es un potente inhibidor del dominio quinasa de BCR-ABL, se ha encontrado más recientemente que inhibe también las quinasas BTK (tirosina kinasa de Bruton) y TEC (tirosina-proteina quinasa).
Indicado en:
- leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica de nuevo diagnóstico cromosoma Filadelfia positivo (Ph+).
- leucemia mieloide crónica en fase crónica, acelerada o blástica, con resistencia o intolerancia al tratamiento previo, incluido el mesilato de imatinib.
- leucemia linfoblástica aguda cromosoma Filadelfia positivo y crisis blástica linfoide procedente de LMC con resistencia o intolerancia al tratamiento previo.
Aunque este compuesto es un potente inhibidor del dominio quinasa de BCR-ABL, se ha encontrado mas recientemente que inhibe también las quinasas BTK y TEC.
Nilotinib (Tasigna, Novartis Farmacéutica) (1), es un inhibidor potente de la actividad de la tirosina quinasa ABL de la oncoproteína BCR-ABL tanto en las líneas celulares como en las células leucémicas primarias cromosoma Filadelfia positivo. Tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica cromosoma Filadelfia positivo, de nuevo diagnóstico, en fase crónica.
Ponatinib (Iclusig, Ariad Pharma) (1), es un potente paninhibidor de BCR-ABL, el objetivo primario para ponatinib es BCR-ABL, una  tirosina quinasa anormal que es característica de leucemia mieloide crónica y leucemia linfoblastica aguda (ALL) Filadelfia positiva. Para pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica, fase acelerada o fase blástica que sean resistentes a dasatinib o nilotinib y leucemia linfoblastica aguda (ALL) Filadelfia positiva que sean resistentes a dasatinib.
Ibrutinib (Imbruvica, Janssen-Cilag) (1), es una molécula pequeña que actúa como un potente inhibidor de la tirosina kinasa de Bruton (BTK), que es un miembro de las tirosina quinasa no receptores, y es una importante molécula de señalización de las vías del receptor de antígenos del linfocito B y de las vías del receptor de citoquinas. Para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto en recaída o refractario y pacientes adultos con leucemia linfática crónica que han recibido al menos un tratamiento previo. Se administra por vía oral.

(1) La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 >> pinchar keyword search y en el cuadro poner: Nombre (comercial); Active substance or common name (DCI); Therapeutic indication; ATC Code, y ticar la casilla que corresponda.

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