En las dos anteriores
comunicaciones hablamos dentro de
1. Los inhibidores de las
tirosina quinasas que funcionan como receptores (RTKs), de
los
1).- Inhibidores
del Receptor del factor de
crecimiento epidérmico humano con: afatinib, erlotinib; gefitinib; y lapatinib.
2).-
Inhibidores del receptor del factor de crecimiento
del endotelio vascular (VEGFR), con: axitinib; cabozantinib, y sunitib.
3).- Inhibidores del receptor de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), con: ceritinib, y crizotinib.
Hoy
hablaremos de los:
2 - Inhibidores
de tirosina quinasas no receptores (no-RTK). El c-ABL celular codifica una no-RTK que
desempeña funciones clave en las vías de señalización que regulan la
proliferación inducida por el factor de crecimiento y en la regulación del
crecimiento celular y el ciclo celular. c-ABL está fuertemente implicado en la
leucemia mieloide crónica (CML), que está estrechamente asociada con una
anomalía cromosómica conocida como el cromosoma Philadelphia. La proteína de
fusión BCR-ABL tiene un papel causal en la transformación neoplásica de las
células madre que conducen a CML. Los medicamentos incluidos: Imatinib,
bosutinib, dasatinib, nilotinib, ponatinib, e ibrutinib.
Imatinib, el mesilato de imatinib (Glivec, Novartis) (1). Se trata de un fármaco oral que
ha supuesto, la mayor revolución terapéutica de los últimos años en el mundo de
los tratamientos dirigidos. Imatinib actúa inhibiendo la actividad Tirosina
quinasa de tres tipos de proteínas:
• La proteína BCR-ABL que es
la que se produce en aquellos casos de leucemia mieloide crónica que tienen el
cromosoma Filadelfia positivo [Ph+](la inmensa mayoría). El gen de fusión
BCR-ABL, ubicado en el cromosoma Filadelfia (lugar en donde fue descubierto),
codifica una proteína con aumento en la actividad de tirosina quinasa, y por lo
tanto, aumento en la estimulación de la división celular, en comparación con la
proteína ABL normal. Imatinib es un fármaco diseñado para unirse a la proteína
de fusión BCR-ABL. La presencia del fármaco bloquea la unión de ATP a la
proteína, previniendo así el que ésta funcione como una tirosina quinasa.
• El receptor c-kit. Es un
receptor de la membrana celular cuya activación determina crecimiemto celular.
Cuando este receptor presenta un tipo de mutación que provoca que esté
continuamente activado, imatinib puede bloquear esta activación.
• El receptor del factor de
crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR) que es de la misma familia que
c-kit.
Esta triple actividad de
imatinib le ha supuesto una demostrada actividad en dos enfermedades cuyas
células tumorales tienen gran dependencia de alguno de estos tres mecanismos:
la leucemia mieloide crónica Ph+; y los tumores del estroma gastrointestinal o
GIST (gastro-intestinal stromal tumors).
Bosutinib (Bosulif, Pfizer) (1) inhibe la actividad de la quinasa
BCR-ABL, bosutinib es además un inhibidor
de la familia de quinasas Src, que incluye Src, Lyn y Hck; e inhibe mínimamente
el receptor de PDGF y c-Kit. En pacientes adultos con leucemia mieloide crónica
con cromosoma Philadelphia positivo, en fase crónica, fase acelerada o fase blástica,
tratados previamente con uno o más inhibidores de la tirosina quinasa y para quienes
imatinib, nilotinib y dasatinib no se consideran opciones adecuadas de
tratamiento.
Dasatinib (Sprycel, Bristol-Myers Squibb) (1),
inhibe la actividad de la quinasa BCR-ABL (ver Imatinib) y de las quinasas de
la familia SRC (identificado originalmente como el gen transformante en el
genoma del sarcoma de Rous que daba lugar al sarcoma en pollos) junto con otras
quinasas oncogénicas específicas incluyendo c-KIT (ver Imatinib), los
receptores quinasa de las efrinas (EPH) (efrinas, proteínas de señalización que
son ligandos para los receptores de la familia EPH) y el receptor del PDGF-β
(factor beta de crecimiento derivado de plaquetas). Aunque este compuesto es un
potente inhibidor del dominio quinasa de BCR-ABL, se ha encontrado más
recientemente que inhibe también las quinasas BTK (tirosina kinasa de Bruton) y
TEC (tirosina-proteina quinasa).
Indicado en:
- leucemia mieloide crónica (LMC) en
fase crónica de nuevo diagnóstico cromosoma Filadelfia positivo (Ph+).
- leucemia mieloide crónica en
fase crónica, acelerada o blástica, con resistencia o intolerancia al
tratamiento previo, incluido el mesilato de imatinib.
- leucemia linfoblástica
aguda cromosoma Filadelfia positivo y crisis blástica linfoide procedente de LMC
con resistencia o intolerancia al tratamiento previo.
Aunque este compuesto es un
potente inhibidor del dominio quinasa de BCR-ABL, se ha encontrado mas
recientemente que inhibe también las quinasas BTK y TEC.
Nilotinib (Tasigna, Novartis Farmacéutica) (1), es un inhibidor potente de la actividad de la tirosina quinasa
ABL de la oncoproteína BCR-ABL tanto en las líneas celulares como en las
células leucémicas primarias cromosoma Filadelfia positivo. Tratamiento de pacientes
adultos con leucemia mieloide crónica cromosoma Filadelfia positivo, de nuevo
diagnóstico, en fase crónica.
Ponatinib (Iclusig, Ariad Pharma)
(1), es un potente paninhibidor de BCR-ABL, el objetivo primario para ponatinib
es BCR-ABL, una tirosina quinasa anormal que es característica
de leucemia mieloide crónica y leucemia
linfoblastica aguda (ALL) Filadelfia positiva. Para
pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica, fase
acelerada o fase blástica que sean resistentes
a dasatinib o nilotinib y leucemia linfoblastica aguda
(ALL) Filadelfia positiva que
sean resistentes a dasatinib.
Ibrutinib (Imbruvica, Janssen-Cilag) (1), es una molécula pequeña que actúa como un potente inhibidor
de la tirosina kinasa de Bruton (BTK), que es un miembro de las tirosina
quinasa no receptores, y es una importante molécula
de señalización de las vías del receptor de antígenos del linfocito B y de las
vías del receptor de citoquinas. Para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de
células del manto en recaída o refractario y pacientes adultos con leucemia
linfática crónica que han recibido al menos un tratamiento previo. Se
administra por vía oral.
(1) La información detallada de este medicamento está
disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 >> pinchar keyword search y en el cuadro poner: Nombre
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