martes, 14 de julio de 2015

Inhibidores de proteína quinasas; 1. inib tirosina quinasa receptores

Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/
     Las proteína quinasas se caracterizan porque unen covalentemente un grupo fosfato, a partir de un ATP (adenosina trifosfato) donador, a residuos de serina, treonina y/o tirosina, de sus sustratos. La reacción de fosfotransferencia requiere la presencia de tres sitios específicos: un sitio de unión de ATP, un dominio que cataliza la transferencia de un grupo fosfato del ATP, y un sitio para la unión del sustrato. De las 520 proteína quinasas identificadas (hasta un momento determinado), 90 son tirosina quinasas, 43 son “tirosina quinasas like” (similares) y el resto, son serina/treonina quinasas.
Las tirosina quinasas se dividen generalmente en dos grupos:
tirosina quinasas que funcionan como receptores (RTKs) y tirosina quinasas no-receptores (no-RTKs). Las primeras, son proteínas transmembrana que contienen un dominio extracelular por el que se unen a diferentes ligandos, y un dominio intracelular, con actividad tirosina quinasa.
Las tirosina quinasas que no son receptores de membrana, son proteínas intracelulares (encimas citoplasmicas) que funcionan más allá de las RTK en las rutas de trasducción de señal.
La actividad tirosina quinasa de RTKs, se activa, por la unión de un ligando y subsiguiente dimerizacion del receptor. Como consecuencia, el dominio catalítico intracelular del receptor activado se autofosforila en residuos de tirosina. Estos residuos de tirosina transmiten la señal hacia el interior celular, a través de tirosina quinasas no receptoras, o de serina/treonina quinasas. La cascada de sucesos de fosforilación resulta en amplificación y transmisión intracelular de la señal de crecimiento hacia el núcleo.
Los fármacos dirigidos a impedir esta reacción Tirosina quinasa, con actividad en algunos tumores que son particularmente dependientes de este proceso enzimático, son los llamados Inhibidores de la Tirosina quinasa. Se trata de fármacos orales, habitualmente bien tolerados y que se pueden tomar prolongadamente, si el paciente no presenta mucha toxicidad, hasta que la enfermedad se haga resistente a ellos.
Las dianas intracelulares como Tirosina quinasas, entre otras, son inhibidas mediante compuestos químicos, no biotecnológicos, de bajo peso molecular (<1kDa), llamadas «pequeñas moléculas», frecuentemente denominadas con el sufijo «inib» (de inhibidores). Además de su menor tamaño, las pequeñas moléculas presentan las ventajas sobre los fármacos biotecnológicos, de su menor coste, su administración oral y la ausencia de inmunogenicidad y su secuela, la formación de anticuerpos humanos anti-quiméricos o anti-humanos, que inhiben la acción del fármaco.
- Inhibidores de las tirosina quinasas receptores (RTKs)
1).- Inhibidores del Receptor del factor de crecimiento epidérmico humano. Los cuatro miembros de la familia, EGFR (HER-1), HER-2, HER-3 y HER-4, están implicados en el desarrollo y progresión de numerosos tumores humanos. Los inhibidores incluyen: afatinib, erlotinib; gefitinib; lapatinib  
Afatinib (Giotrif, Boehringer Ingelheim) (1), es un inhibidor potente, selectivo e irreversible de receptores de la familia EGFR. Afatinib se une covalentemente a los dominios quinasa de HER-1, HER-2, y HER-4 y bloquea de forma irreversible las vías de señalización de los miembros de la familia EGFR. En pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras de tirosina quinasa asociada al EGFR.
Erlotinib (Tarceva, Roche Farma) (1), se trata de un inhibidor de la tirosina quinasa asociada al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 1 (EGFR o HER-1). Erlotinib inhibe potentemente la fosforilación intracelular del EGFR. El EGFR se expresa en la superficie de células normales y cancerosas. Ha alcanzado su aprobación por administración oral como tratamiento del cáncer de pulmón de célula no pequeña cuando han fallado la quimioterapia convencional de primera línea y como primera línea cuando se han detectado determinadas mutaciones en el receptor de EGFR de ese tumor y en cáncer de páncreas.
Gefitinib (Iressa, AstraZeneca Farmacéutica) (1), es una molécula pequeña que inhibe selectivamente la tirosina quinasa asociada al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano y es un tratamiento efectivo para pacientes con tumores con mutaciones activadoras del dominio de la tirosina quinasa del EGFR independientemente de la línea del tratamiento. Para pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras de tirosina quinasa asociada al EGFR.
Lapatinib (Tyverb, Novartis Farmacéutica) (1), es una pequeña molécula inhibidora de la actividad tirosina quinasa del receptor HER-2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2). De este modo, lapatinib es eficaz en tumores con sobreexpresión de HER-2, básicamente cáncer de mama. Actualmente lapatinib está indicado, bien sea en combinación con quimioterapia o con tratamiento hormonal, en cáncer de mama HER-2 positivo, cuando trastuzumab ya no es eficaz.

(1) La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 >> pinchar keyword search y en el cuadro poner: Nombre (comercial); Active substance or common name (DCI); Therapeutic indication; ATC Code y ticar la casilla que corresponda.

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