miércoles, 7 de septiembre de 2016

Cáncer Colorrectal y medicamentos en ensayos clínicos

Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/
      Los pacientes pueden ser tratados eficazmente cuando se detecta el tumor y se extirpa tempranamente; sin embargo, la enfermedad a menudo se desarrolla sin síntomas hasta que ha alcanzado una etapa avanzada.
Aproximadamente el 50% de los pacientes con cáncer de colon se diagnostica con metástasis hepáticas. Esto puede ocurrir ya sea en el momento del diagnóstico inicial o como resultado de la recurrencia de la enfermedad. Sólo una pequeña proporción de pacientes con metástasis hepáticas son candidatos para la cirugía, y otras técnicas y tratamientos sistémicos proporcionan algunas opciones alternativas, incluyendo los que actualmente se están probando en ensayos clínicos.
Inhibidores de puntos de control immunitarios. Una parte importante del sistema inmune es su capacidad de guardarse el mismo de atacar a las células normales en el cuerpo. Para ello, utiliza "puntos de control" -moléculas en las células inmunes que necesitan encenderse (o apagarse) para iniciar una respuesta inmune. Las células cancerosas a veces usan estos puntos de control para evitar ser atacadas por el sistema inmune.
Estos tratamientos trabajan al concentrarse en las moléculas que sirven como controles y equilibrios sobre las respuestas inmunes. Al bloquear estas moléculas inhibitorias o, alternativamente, al activar moléculas estimuladoras, estos tratamientos están diseñados para desencadenar o potenciar la respuesta inmune ya existente contra el cáncer.
El bloqueo de la actividad de las proteínas de puntos de control inmunes, libera los "frenos" en el sistema inmune, aumentando su capacidad de destruir las células cancerosas.
Los fármacos más nuevos que se dirigen a moléculas de punto de control, tales como PD-1 son una gran promesa como tratamientos contra el cáncer. Desafortunadamente, los primeros estudios de algunos de estos fármacos contra el cáncer colorrectal no dieron lugar a muchas respuestas al tratamiento.
Sin embargo, los cánceres colorrectales que tienen cambios en los genes, conocidos como inestabilidad de microsatélites (MSI), se ha encontrado que son más propensos a responder a los anticuerpos anti-PD-1 pembrolizumab y al nivolumab.
La presencia de mecanismos defectivos en la reparación de cruzamientos de ADN produce alteraciones somáticas en el tamaño de las secuencias simples repetitivas de nucleótidos (microsatélites).
Inestabilidad de microsatélites (MSI) es un fenómeno molecular frecuente del cáncer colorrectal y está asociado con deficiente reparación de mal emparejamiento del ADN. Algunos cánceres colorrectales se distinguen por inserciones de nucleótidos extensas o supresiones en numerosas secuencias, intrínsecamente inestables repetidas en el ADN del tumor, denominado inestabilidad de microsatélites. MSI se define como un cambio de cualquier longitud, ya sea debido a la inserción o supresión de unidades de repetición, en un microsatélite dentro de un tumor en comparación con el tejido normal.
Identificación de ensayos clínicos:
En EEUU clinicaltrials.gov con el identificador (p.ej. NCT01876511), poniendo https://clinicaltrials.gov/ct2/show/identificador se llega al ensayo clínico.
En España, se ha consultado el Registro Español de Estudios clínicos (https://reec.aemps.es/reec/public/web.html).
Reclutando pacientes (R) el ensayo, según información del día de la consulta.
Pembrolizumab (Keytruda, Merck Sharp & Dohme) (en España de Uso hospitalario). Un AcM Humanizado anti-PD-1. Merck recibe la Breakthrough Therapy Designation (Designación de terapia innovadora) de la FDA (11/02/2015) para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H). Un estudio a gran escala está en marcha para tratar de confirmar este hallazgo. El programa de desarrollo clínico de pembrolizumab incluye más de 30 tipos de tumores en más de 270 ensayos clínicos, incluyendo más de 100 ensayos que combinan pembrolizumab con otros tratamientos contra el cáncer.
- Un ensayo fase II en pacientes con tumores con inestabilidad de microsatélites (MSI), incluyendo cáncer colorrectal (NCT01876511 R)
- Varios ensayos fase II para pacientes con cáncer colorrectal (NCT02260440 +azacitidina, en progreso; NCT02437071 +radioterapia o ablacion R; NCT02375672 +quimio, en progreso).
- Dos ensayos fase I / II para pacientes con cáncer avanzado y cáncer genitourinario avanzado incluyendo cáncer colorrectal (NCT02318901 +otros AcM R; NCT02268825 R).
- Un ensayo fase I en pacientes con cáncer epitelial avanzado o metastásico incluyendo cáncer colorrectal, en combinación con enadenotucirev, un virus oncolítico (NCT02636036 R).
- Un ensayo fase I en pacientes con cáncer colorrectal con inestabilidad de microsatélites (MSI), en combinación con un inhibidor de JAK, itacitinib (Incyte), o un inhibidor de PI3K-delta, INCB050465 (Incyte) (NCT02646748 R). PI3K = fosfatidilinositol 3 quinasa.
- Un ensayo fase I en pacientes con cáncer colorrectal avanzado con estabilidad de microsatélites (NCT02512172 +romidepsina y/o azacitidina R).
- Un ensayo fase I en pacientes con tumores sólidos, incluyendo cáncer colorrectal (NCT02298959 +aflibercept R).
- España. Un ensayo fase II de pembrolizumab en monoterapia en sujetos tratados previamente por un carcinoma colorrectal con alta inestabilidad de microsatélites o con reparación de errores de apareamiento deficiente, localmente avanzado irresecable o metastásico (estadio IV) (2015-001852-32 R).

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