lunes, 25 de julio de 2016

Fabricantes e Investigación Farmacéutica de América

Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/
   Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA) (http://phrma.org/), representa a las principales compañias biotecnologícas e investigadoras biofarmacéuticas del país. En 2015, las compañías miembros de PhRMA invirtieron 58,8 mil millones de dólares en investigación en el desarrollo de nuevos medicamentos. Voy a destacar algunos informes que me han parecido importantes.
Informe de 2015: Medicamentos en desarrollo para el cáncer. Las Compañias de investigación biofarmacéutica de Estados Unidos están actualmente trabajando para desarrollar 836 medicamentos y vacunas para tratar una amplia gama de tipos de cáncer, según un informe publicado el 10/09/15 (http://phrma.org/sites/default/files/pdf/oncology- informe-2015.pdf) por la PhRMA que pone de relieve el Informe anual  de Progreso sobre el Cáncer de la Asociación Americana para la Investigación del cáncer (AACR).
Todos ellos están en ensayos clínicos o pendientes de revisión por la FDA. Muchos de los medicamentos en proyecto de hoy están utilizando nuevos enfoques para atacar el cáncer a nivel molecular. Los medicamentos en desarrollo incluyen:
123 para el cáncer de pulmón; 106 para varios tipos de leucemia; 92 para linfoma, incluyendo el linfoma no Hodgkin; 82 para cáncer de mama; 58 para los tumores cerebrales, entre ellos gliomas; 53 para cáncer de piel incluyendo el melanoma.
Entre los 836 medicamentos y vacunas en desarrollo, son tratamientos posibles para:
- Cáncer colorectal. Un anticuerpo monoclonal humanizado en desarrollo para el cáncer colorrectal metastásico se dirige a la proteína de la superficie celular "endosialina", que se expresa en células que son parte de la estructura de los vasos sanguíneos del tumor. En estudios preclínicos, el bloqueo de la función de endosialina inhibió el crecimiento tumoral y la metástasis (ontuxizumab (Morphotek), un anticuerpo monoclonal humanizado que reconoce endosialina. Actualmente en Fase II para cáncer colorrectal; melanoma maligno; y sarcoma de tejidos blandos; en Fase I para linfoma; y tumores sólidos).
- Carcinoma hepatocelular. Un medicamento en desarrollo para carcinoma hepatocelular (la forma más común de cáncer de hígado), es una molécula pequeña, inhibidor de quinasa diseñado para bloquear selectivamente el factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) de señalización. La sobreexpresión de TGF-beta en células puede mejorar el crecimiento del tumor y intensificar la metástasis (galunisertib (Ely Lilly) una molécula pequeña inhibidora de TGFβRI, que es hasta la fecha el más avanzado inhibidor de la señalización de TGFβ en desarrollo clínico).
- Sarcoma de tejidos blandos. En los tumores sólidos malignos, los niveles de oxígeno son a menudo bajos (llamada hipoxia tumoral) en relación con los niveles de oxígeno en el tejido sano. La hipoxia tumoral está asociada con la progresión del tumor, metástasis, y la resistencia a la quimioterapia y la radioterapia. Un medicamento en desarrollo se activa cuando alcanza la región hipóxica del entorno del tumor donde al final mata a las células tumorales en sus proximidades (profármacos activados por hipoxia, HAPs), atacando esencialmente el tumor desde el interior (evofosfamida (profármaco activado por hipoxia) medicamento huérfano, con sus ensayos actualmente, Julio 2016, suspendidos o no continuados. Sin embargo el tarloxotinib (Threshold Pharmaceuticals) inhibidor pan ERBB activado por hipoxia, es alentador en los primeros pasos hacia ese objetivo, en dos ensayos multicéntricos de fase 2; el tarloxotinib antagonista del receptor del factor de crecimiento epidérmico; inhibidor de la proteína tirosina quinasa. Actualmente en Fase II en cáncer de cabeza y cuello; y cáncer de pulmón no microcítico)
- Cáncer de estómago. Un anticuerpo monoclonal en las pruebas para cáncer de estómago con alta expresión MET (factor de transición mesenquimal-epitelial) está diseñado para inhibir el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF)/factor dispersión de unión al receptor de c-MET. La vía de señalización de HGF / c-Met se cree que desempeña un papel en el crecimiento del tumor y las metástasis en muchos cánceres, incluyendo cáncer de estómago. Un análisis exploratorio de biomarcadores encontró que la adición del medicamento a la quimioterapia mejoró la supervivencia global media en pacientes con tumores que expresan altos niveles de proteína MET. (AMG 337 (inhibidor de c-MET, Amgen) en Fase II de cáncer gástrico; cáncer de esófago; y tumores sólidos Tambien se ha observado mejora en la supervivencia global en pacientes con adenocarcinoma gástrico avanzado en los que el tratamiento con rilotumumab anticuerpo monoclonal inhibidor del factor de crecimiento de hepatocitos / factor de dispersión, en combinación con quimioterapia se comparó con quimioterapia sola).
Lista 2015 de los 836 medicamentos en desarrollo para el cáncer (http://phrma.org/sites/default/files/pdf/2015_cancer_drug_list.pdf)
Lista de los 247 medicamentos de la lista de cáncer sanguineo en desarrollo, (http://www.phrma.org/sites/default/files/pdf/blood-cancers-list.pdf)
Investigando los medicamentos para el cáncer: Los contratiempos y abordajes escalonados (Researching Cancer Medicines: Setbacks and Stepping Stones). PhRMA 2014 (http://www.phrma.org/sites/default/files/pdf/2014-cancer-setbacks-report.pdf)
Un análisis de tres cánceres difíciles de tratar - melanoma, cáncer de pulmón y cáncer cerebral - muestra lo difícil que puede ser el proceso. Se han completado con las aprobaciones (Novel Drug Approvals) a finales de 2014, 2015 y 2016 en estos ámbitos.
Desde 1998 hasta 2014, ha habido 96 intentos fallidos para desarrollar fármacos para tratar el melanoma, 167 para el cáncer de pulmón, y 75 para el cáncer de cerebro. En el mismo período también hemos visto medicamentos contra todo pronóstico y atención avanzada, aprobados por la FDA: 7 nuevos medicamentos para tratar el melanoma, 10 para cáncer de pulmón, y 3 para el cáncer de cerebro.
- Melanoma. Desde 1998, un total de 96 medicamentos en investigación en el desarrollo de melanoma fueron "discontinuados", "suspendidos" o "sin desarrollo informado". Estos esfuerzos de investigación sin éxito allanaron el camino para los 7 medicamentos aprobados por la FDA en el mismo periodo. Hoy en día, más de 50 nuevos medicamentos para  melanoma están en desarrollo clínico en los Estados Unidos.
Entre 1998, cuando la interleukina-2 fue aprobada por la FDA, y 2011, no se aprobaron nuevos medicamentos. En los últimos tres años, sin embargo, 6 nuevos medicamentos llegaron a estar disponibles. Cinco de ellos se indicaron específicamente para la fase final o melanoma metastásico. La aprobación por la FDA de 3 fármacos - vemurafenib (17/8/2011), dabrafenib (29/5/13), y trametinib (29/5/13) - que se dirigen a mutaciones genéticas específicas para interrumpir vías de señalización celular y detener o retardar el crecimiento del tumor. Al aprobar ipilimumab en 25/3/2011, la FDA lo describió como "la primera terapia ... para demostrar claramente que los pacientes con melanoma metastásico viven más tiempo al tomar este tratamiento”.
Otra inmunoterapia fue aprobada en 2014, pembrolizumab es el primero de una nueva clase de medicamentos aprobados por la FDA que bloquea la vía celular PD-1 (la proteína "receptores de muerte programada"). Tambien en 2014 se aprobó nivolumab para tratar a pacientes con melanoma no resecable (no puede ser eliminado mediante cirugía) o el metastásico (avanzado) que ya no responden a otros fármacos.
En 2015, cobimetinib para ser utilizado en combinación con vemurafenib para tratar el melanoma avanzado que se ha extendido a otras partes del cuerpo o no puede ser eliminado mediante cirugía, y que tiene un cierto tipo de gen anormal.
- Cáncer de pulmón. Desde 1998, sólo 10 medicamentos han sido aprobados para tratar el cáncer de pulmón, mientras que otros 167 medicamentos fallaron en los ensayos clínicos. Se están estudiando 98 nuevos medicamentos para el cáncer de pulmón en los Estados Unidos.
Los investigadores han desarrollado una nueva clase de inhibidores de EGFR, incluyendo el erlotinib (2004) y afatinib (2013), para detener o retardar el crecimiento del cáncer de pulmón. Erlotinib fue primero aprobado por la FDA en 2004, y siguió en 2013 un diagnóstico (Cobas prueba de mutación del EGFR v2) para identificar a los pacientes con la mutación EGFR, lo que mejoró capacidad de los médicos para dirigir el medicamento a los pacientes con más probabilidades de beneficiarse del tratamiento. En 2011, la FDA aprobó un medicamento dirigido llamada crizotinib, que actúa mediante el bloqueo de la forma mutada del gen ALK, alterando de esta manera la señalización celular y previniendo que las células cancerosas crezcan y se dividan.
En 2014, un nuevo inhibidor de ALK, ceritinib, fue aprobado por la FDA para pacientes que han tomado previamente crizotinib, pero cuyos tumores desarrollaron resistencia y progresaron. Los resultados de los ensayos clínicos indican que los pacientes con NSCLC metastásico positivo a ALK cuyos tumores habían crecido mientras estaban tratados con crizotinib o que se convirtieron en intolerantes a crizotinib, respondieron a ceritinib.
Otros avances en tratamientos de cáncer de pulmón también se han realizado a través del uso de inhibidores de la angiogénesis. Los medicamentos de esta clase cortan el crecimiento de vasos sanguíneos que los tumores necesitan para crecer y sobrevivir. En 2006, la FDA aprobó el bevacizumab para ser utilizado en combinación con quimioterapia para pacientes con cáncer de pulmón de células no microcíticas.
En 2012, la FDA aprobó el paclitaxel nanopartículas en base a estudios que mostraban que la forma de nanopartículas beneficiaban a más pacientes que la quimioterapia con paclitaxel tradicional por sí sola.
En 2015 se aprobò necitumumab para tratar a pacientes con cáncer de pulmón no microcítico escamoso (NSCLC) avanzado (metastásico) que no hayan recibido previamente medicación específica para el tratamiento de su cáncer de pulmón avanzado; osimertinib para tratar ciertos pacientes con cáncer de pulmón no microcítico; alectinib para tratar el cáncer de pulmón positivo a ALK.
- Tumores cerebrales. Desde 1998, sólo ha habido 3 aprobaciones de nuevos fármacos para el cáncer de cerebro, mientras que otros 75 medicamentos han fallado en el proceso de desarrollo al haber sido interrumpidos, suspendidos, o sin desarrollo informado. En 2014, 47 medicamentos se encuentran en desarrollo en los Estados Unidos para combatir el cáncer cerebral.
Los inhibidores de la angiogénesis utilizan un enfoque específico para retardar el crecimiento del tumor cerebral mediante la prevención de la formación de nuevos vasos sanguíneos. Uno de estos tratamientos, el bevacizumab, fue aprobado por la FDA en 2009 para el tratamiento del GBM (glioblastoma multiforme). Una segunda terapia dirigida, everolimus, fue aprobado por la FDA en 2010 para tratar el astrocitoma subependimario de células gigantes, un tumor cerebral de crecimiento lento. El medicamento actúa sobre una proteína llamada mTOR que ayuda a que las células crezcan y se dividan.

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