miércoles, 16 de agosto de 2017

Avances en inmunoterapia en cáncer, Terapia celular, ACT, TIL, Terapia CAR-T

Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/
      La terapia celular para el cáncer se refiere a uno o más de 3 enfoques diferentes: (1) terapia con células que dan lugar a un nuevo sistema inmune que puede ser más capaz de reconocer y destruir células tumorales mediante la infusión de células madre hematopoyéticas derivadas de sangre de cordón umbilical, sangre periférica o células de médula ósea; (2) terapia con células inmunitarias tales como células dendríticas diseñadas para activar las propias células inmunitarias residentes del paciente (p.ej. células T) para matar células tumorales; y (3) infusión directa de células inmunitarias tales como células T y células NK (células asesinas naturales, tipo de linfocitos pertenecientes al sistema inmunitario) que están preparadas para encontrar, reconocer y destruir células cancerosas directamente.
En los tres casos, las células terapéuticas se cosechan y se preparan en el laboratorio antes de la infusión en el paciente. Las células inmunes, incluyendo las células dendríticas, las células T y las células NK, se pueden seleccionar para las propiedades deseadas y crecer hasta alcanzar un alto número en el laboratorio antes de la infusión.
Recientemente, los científicos han desarrollado nuevas terapias contra el cáncer mediante la combinación de genes y terapias celulares.
La terapia celular basada en el sistema inmune se conoce como transferencia celular adoptiva (ACT). En una forma de ACT, las células T que han infiltrado el tumor de un paciente, llamados linfocitos T infiltrantes del tumor (TIL), se recogen de las muestras del tumor. Mediante pruebas de laboratorio se seleccionan los TIL que muestran el mayor reconocimiento de las células tumorales del paciente, y se cultivan en el laboratorio hasta obtener grandes poblaciones de estas células. Las células se activan luego mediante el tratamiento con proteínas de señalización del sistema inmune llamadas citoquinas (interleuquina-2 (IL-2)) y se infunden en el torrente sanguíneo del paciente.
La base de este enfoque es que los TIL ya han demostrado la capacidad de dirigirse contra las células tumorales, pero pueden no ser suficientes en el microambiente tumoral para erradicar el tumor o superar las señales inmunosupresoras que se están liberando allí. La introducción de cantidades masivas de los TIL activados puede ayudar a superar estas barreras y reducir o destruir los tumores. Los tratamientos usando los TIL, se están probando en ensayos clínicos en personas con melanoma, cáncer de riñón, cáncer de ovario y otros tipos de cáncer.
Otra forma de ACT que se está estudiando activamente es la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (terapia CAR-T, CAR-T therapy, chimeric antigen receptor T-cell therapy). En este enfoque de tratamiento, las células T de un paciente se recogen de la sangre y se modifican genéticamente para expresar una proteína conocida como un receptor de antígeno quimérico o CAR. A continuación, las células modificadas se cultivan en el laboratorio para producir grandes poblaciones de células, que luego se infunden en el paciente.
Los CAR son quimeras de dominios derivados de anticuerpos y receptores de células T. Estos receptores permiten que las células T modificadas se unan a proteínas específicas sobre la superficie de las células cancerosas. Una vez unidas a las células cancerosas, las células T modificadas se activan y atacan las células cancerosas. Las terapias CAR-T, por tanto, son autólogas. Requieren tomar las células de los pacientes, modificarlas y devolverlas a los pacientes. Ese es un proceso muy complicado.
En el campo de las terapias CAR-T se ha comprobado una eficacia increíble en la leucemia linfocítica aguda (ALL) pediátrica, pero es una población muy limitada, y no se ha visto ese tipo de eficacia en ALL en adultos o en tumores sólidos.
Dos productos de terapia CAR-T están siendo revisados por la FDA para el tratamiento de pacientes con diferentes tipos de cánceres sanguíneos y pueden ser aprobados a final de año.
Recientemente (12 julio 2017) un panel de expertos externos convocado por la FDA votó 10 a 0 para recomendar la aprobación de la terapia CAR-T de Novartis, llamada CTL019 o tisagenlecleucel, para el tratamiento de niños y adultos jóvenes de 3 a 25 años con leucemia linfoblástica aguda de células B que ha resistido el tratamiento, o recidivado. Se espera que la FDA tome una decisión final sobre la aprobación antes del 3 de octubre de este año. Si la FDA acepta la recomendación, lo que es probable, el tratamiento será la primera terapia génica en llegar al mercado.
El tratamiento requiere la recolección de millones de células T de un paciente – linfocitos T llamados soldados del sistema inmunológico - y hacer ingeniería genética en ellos para matar a las células cancerosas. La técnica emplea una forma desactivada de VIH, el virus que produce el SIDA, para transportar el nuevo material genético dentro de las células T para reprogramarlas. El proceso turboalimenta a las células T para atacar a las células B (linfocitos B), una parte normal del sistema inmunológico que se vuelve maligno en la leucemia. Las células T modificadas están programadas para detectar la proteína CD19 que se encuentra en la superficie de la mayoría de las células B neoplásicas y sanas. Las células T alteradas se vuelven a introducir en las venas del paciente, donde se multiplican y comienzan a combatir el cáncer.
Debido a que el tratamiento destruye no sólo las células B neoplásicas sino también las sanas, que ayudan a combatir los gérmenes, los pacientes necesitan tratamiento para protegerlos de la infección, así que cada pocos meses reciben infusiones de inmunoglobulinas.
En estudios, el proceso de reingeniería de las células T para el tratamiento a veces llevaba cuatro meses, pero Novartis dijo que ahora el tiempo del proceso se reducía a 22 días
La FDA también está revisando una CAR-T de Kite Pharma para el tratamiento de adultos con linfoma avanzado y agresivo. Se espera una decisión de aprobación para el CAR-T de Kite el 29 de noviembre de 2017.
Pero el potencial de CAR-T va mucho más allá de la leucemia. Novartis está desarrollando CTL019 para uso en linfoma, y su proyecto incluye otras terapias CAR-T dirigidas a una serie de cánceres sanguíneos. Kite es igualmente ambicioso con su trabajo en CAR-T, y también lo es Juno Therapeutics.
Nota. Páginas Web utilizadas:
Immunotherapy: Using the Immune System to Treat Cancer https://www.cancer.gov/research/areas/treatment/immunotherapy-using-immune-system
FDA Panel Recommends Approval for Gene-Altering Leukemia Treatment. (July 12, 2017) https://www.nytimes.com/2017/07/12/health/fda-novartis-leukemia-gene-medicine.html?_r=0&mtrref=undefined

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