Inhibidores de las proteína quinasas, comercializados hasta junio 2021

 Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/

Las proteína quinasas se caracterizan porque unen covalentemente un grupo fosfato, a partir de un ATP (adenosina trifosfato) donador, a residuos de tirosina y/o serina/treonina, de sus sustratos. La reacción de fosfotransferencia requiere la presencia de tres sitios específicos: un sitio de unión de ATP, un dominio que cataliza la transferencia de un grupo fosfato del ATP, y un sitio para la unión del sustrato.

Imatinib fue el primer medicamento de este grupo en ser aprobado, y se desarrolló al dirigir una proteína quinasa específica a tratar una enfermedad. Desde que imatinib se aprobó en 2001 (10/05/2001) el progreso realizado en los últimos 20 años resultó en la aprobación de más de 70 nuevos medicamentos. De las más de 520 proteína quinasas identificadas hasta un momento determinado, 90 son tirosina quinasas, 43 son “tirosina quinasas like” (similares) y el resto, son serina/treonina quinasas.

Las tirosina quinasas se dividen generalmente en dos grupos: tirosina quinasas que funcionan como receptores (RTKs) y tirosina quinasas no-receptores (no-RTKs). Las primeras, son proteínas transmembrana que contienen un dominio extracelular por el que se unen a diferentes ligandos, y un dominio intracelular, con actividad tirosina quinasa. Las tirosina quinasas que no son receptores de membrana, son proteínas intracelulares (enzimas citoplasmicas) que funcionan más allá de las RTK en las rutas de transducción de señal.

La actividad tirosina quinasa de RTKs, se activa, por la unión de un ligando y subsiguiente dimerizacion del receptor. Como consecuencia, el dominio catalítico intracelular del receptor activado se autofosforila en residuos de tirosina. Estos residuos de tirosina, forman sitios de unión para proteínas que contienen dominios SH2, y las proteínas implicadas, transmiten la señal hacia el interior celular, a través de tirosina quinasas no receptoras, o de serina/treonina quinasas. La cascada de sucesos de fosforilación resulta en amplificación y transmisión intracelular de la señal de crecimiento hacia el núcleo.

Los fármacos dirigidos a impedir esta reacción tirosina quinasa, con actividad en algunos tumores que son particularmente dependientes de este proceso enzimático, son los llamados Inhibidores de la tirosina quinasa. Se trata de medicamentos orales, habitualmente bien tolerados y que se pueden tomar prolongadamente, si el paciente no presenta mucha toxicidad, hasta que la enfermedad se haga resistente a ellos.

Las dianas intracelulares como Tirosina quinasas, entre otras, son inhibidas mediante compuestos químicos, no biotecnológicos, de bajo peso molecular (<1kDa), llamadas «pequeñas moléculas», frecuentemente denominadas con el sufijo «inib» (de inhibidores). Además de su menor tamaño, las pequeñas moléculas presentan las ventajas sobre los fármacos biotecnológicos, de su menor coste, su administración oral y la ausencia de inmunogenicidad y su secuela, la formación de anticuerpos humanos anti-quiméricos o anti-humanos, que inhiben la acción del fármaco.

Igual que se ha hecho con los Conjugados anticuerpo-medicamento (ADC) (Blog 10/06/2021) y los Anticuerpos monoclonales (Blogs: 31, 29, 25/05/2021), en este Blog se indican Las proteína quinasas utilizados desde su introducción en la terapéutica del cancer y su correspondiente aprobación de comercialización hasta junio 2021 por las Agencias de medicamentos de EEUU (FDA), UE (EMA) y España (Agemed). La información se presenta de forma alfabética, con nombre comercial, laboratorio, Agencias de aprobación (FDA, EMA, España), síntesis de su mecanismo (1.3.Inh ALK), Código ATC, Indicaciones abreviadas, y fecha publicación del Blog/s que contiene información sobre ellos.

Recordemos que las proteína quinasas terminan, unas con el sufijo inib (tinib (varios grupos), y otras con anib (1.2), brutinib (2.2), rafenib (3.2), limus (3.3), metinib (3.4), ciclib (3.5), lisib (7), denib (8), dependiendo del grupo.

Abemaciclib(3.5.Inh CDK4/CDK6), Acalabrutinib(2.2.Inh BTK), Afatinib (1.1.Inh EGFR/HER2), Alectinib(1.3.Inh ALK), Alpelisib(7.Inh Pi3K), Avapritinib(1.4.c.Inh Kit/PDGFRA), Axitinib(1.2.Inh VEGFR), Binimetinib(3.4.Inh MEK), Bosutinib(2.1.Inh BCR-ABL), Brigatinib(1.3.Inh ALK),

Abemaciclib (Verzenio, Eli Lilly & Co; FDA; EMA, España DH) (3.5.Inh CDK4/CDK6), Código ATC: L01XE50, Cáncer de mama avanzado o metastásico HR+ HER2-. Blogs: 6/07/2018, 7/01/2018,

*Abemaciclib en combinación con un inhibidor de la aromatasa. Posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado o metastásico HR+ HER2-. Blog 6/07/2018,

*Abemaciclib en combinación con fulvestrant (Faslodex, AstraZeneca AB, FDA, EMA, España). Cáncer de mama avanzado o metastásico HR+ HER2-. Blogs: 6/07/2018, 7/01/2018.

Acalabrutinib (Calquence, Acerta Pharma BV, AstraZeneca; FDA, EMA, España DH autorizado no comerc) (2.2. Inh BTK), Código ATC: L01EL02 (Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton). Leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico pequeño (Blog 26/12/2019), Linfoma de células del manto (Blog 7/01/2018).

Afatinib (Gilotrif, Boehringer Ingelheim; FDA, EMA, España DH) (1.1,2ªgen. Inh EGFR/HER2)), Código ATC: L01EB03 (Inhibidores de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR)). Cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) metastásico EGFR+ (Blog 6/07/2018), Cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) con deleciones del exón 19 o sustituciones del exón 21 de EGFR y NSCLC de células escamosas (Blog 14/07/2015)

Alectinib (Alecensa, Hoffmann-La Roche/Genentech; FDA, EMA, España DH) (1.3,2ªgen. Inh ALK), Código ATC: L01ED03 (Inhibidores de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK)). Cáncer de pulmón no microcítico metastásico (NSCLC) con ALK+ (Blog 7/01/2018). Blogs: 14/07/2017, 27/06/2017, 6/01/2017, 31/12/2015;

Alpelisib (Piqray, Novartis Pharmaceuticals Corporation; FDA, EMA, España DH autorizado no comerc) (7. Inh Pi3K), Código ATC: L01EM03 (inhibidores de la fofatidilinositol-3-quinasa (Pi3K))

*Alpelisib en combinación con fulvestrant (Faslodex, AstraZeneca AB, FDA, EMA, España). Cáncer de mama avanzado o metastático, con HR+, HER2-, mutado en PIK3CA. Blog 27/07/2019.

Avapritinib (Ayvakit, Blueprint Medicines Corp, FDA, EMA huérfano) (1.4.c.Inh Kit/PDGFRA), Código ATC: L01EX18 (Otros inhibidores de la proteina kinasa). Tumor estroma gastrointestinal (GIST) no extirpable o metastásico con mutación del exón 18 del PDGFRA, incluidas las mutaciones D842V (Blog 1/02/2020), Mastocitosis sistemica avanzada (Blog 1/07/2021).

Axitinib (Inlyta, PF PRISM CV/Pfizer Europe; FDA, EMA, España UH) (1.2.Inh VEGFR), Código ATC: L01EK01 (Inhibidores de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR)). Carcinoma de celula renal avanzado después del fallo de una terapia sistémica previa. Blog 15/07/2015.  

*Axitinib en combinacion con avelumab (Bavencio, EMD Serono, en España Merck Europe; FDA, EMA; España UH) (Anti PD-L1). Carcinoma de celula renal, 1ª línea. Blog 25/05/2021,

*Axitinib en combinacion con pembrolizumab (Keytruda, Merck Sharp & Dohme; FDA, EMA, España UH) (Anti PD-1). Carcinoma de celula renal avanzado. Blog 30/07/2019.

Binimetinib (Mektovi, Array Biopharma/Pierre Fabre Medicament; FDA, EMA, España DH) (3.4. Inh MEK) y Encorafenib (3.2 Inh BRAF). Código ATC: (Binimetinib) L01EE03 (Inhibidores proteina quinasa activada por Mitogeno (MEK)); (Encorafenib) L01EC03 (inhibidores de la serina-treonina quinasa (BRAF)).

*Binimetinib en combinacion con encorafenib (Braftovi, Array Biopharma/Pierre Fabre Medicament; FDA, EMA, España DH). Melanoma metastásico con mutacion BRAF V600E or V600K. Blog 9/07/2018.

Bosutinib (Bosulif, Pfizer Inc.; FDA, EMA, España UH) (2.1.Inh BCR-ABL), Código ATC: L01EA04 (Inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL). Leucemia mielógena crónica (CML) cromosoma Filadelfia positivo (Ph +) en fase crónica. Blogs: 7/01/2018, 18/07/2015.

Brigatinib (Alunbrig, Ariad Pharmaceuticals/Takeda Pharma; FDA, EMA, España DH) (1.3,2ªgen. Inh ALK); Código ATC: L01ED04 (Inhibidores de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK)). Cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) metastásico ALK+ (1/06/2020). Blogs: 9/07/2019, 14/07/2017, 19/06/2017.