Los medicamentos quimioterapéuticos convencionales no
localizan selectivamente los tumores. Debido a que los anticuerpos monoclonales (AcM) se unen
específicamente a células que expresan su antígeno relacionado, representan
"vehículos" ideales para aplicaciones que requieren la administración
de un fármaco (p.ej., un medicamento muy tóxico) específicamente en el sitio del tumor. Usando diversas estrategias de enlace, los AcM se pueden
conjugar a una variedad de fármacos citotóxicos o “cargas útiles”.
Los Conjugados
anticuerpo-medicamento (ADC) son una clase de anticuerpos terapéuticos producidos en el laboratorio por la
unión química de AcM, o fragmentos de anticuerpos, a una sustancia tóxica para causar la destrucción de las células cancerosas. La porción anticuerpo de la ADC le permite unirse a una molécula diana
que se expresa en la superficie de las células cancerosas. La sustancia tóxica
puede ser un veneno, tal como una toxina bacteriana; un fármaco de molécula
pequeña; o un compuesto radiactivo. Una vez que un ADC se une a una célula de
cáncer, es absorbido por la célula y la sustancia tóxica mata a la célula.
Una vez asumido en las células tumorales que expresan el
antígeno afin, estos medicamentos son liberados a partir de los ADC. Estos
medicamentos pueden matar a las células tumorales a través de sus mecanismos
citotóxicos establecidos. Alternativamente, los anticuerpos se pueden fusionar
directamente a citoquinas; estos conjugados anticuerpo- medicamento pueden
actuar extracelularmente mediante el reclutamiento de células inmunes citotóxicas
al sitio del tumor, por lo tanto indirectamente matando las células tumorales.
El esquema habitual es:
Tipo de Anticuerpo: Enlazador: Citotoxina:
Vehiculos anticuerpo (Antibody vehicles)
En la mayoría de casos, los anticuerpos se utilizan en
formato IgG. Como resultado de su capacidad para interactuar con el receptor
neonatal Fc (FcRn), IgG completos tienen una larga semivida en sangre, y esto
les permite la extravasación fuera de los vasos sanguíneos y difundirse en la
masa tumoral. Aunque el IgG completo tiene muchas ventajas, para ciertos
tipos de cargas útiles se pueden preferir los fragmentos más pequeños de
anticuerpos.
Enlazadores (Linkers)
Una variedad de enlazadores pueden conectar un anticuerpo
al fármaco de elección. Los conectores más utilizados se basan en los enlaces
amida (enlazadores peptídicos), enlaces disulfuro o hidrazonas. Una vez dentro
de la célula, cada enlazador es escindido por un mecanismo específico.
En
contraste con los fármacos citotóxicos que necesitan ser conjugados
químicamente a un anticuerpo, los conjugados de citoquina-anticuerpo se pueden
producir simplemente como proteínas de fusión.
Cargas útiles (Payloads)
Para
asegurarse de que la muerte de células tumorales puede ser mediada a dosis
aceptablemente bajas de conjugados anticuerpo-fármaco, se utilizan normalmente
agentes citotóxicos muy potentes. La primera generación de ADC usó citotoxinas,
tales como la antraciclina, doxorrubicina o metotrexato. Aunque estas
citotoxinas funcionaban bien cuando se administraban como quimioterapia
estándar, se ha demostrado que tienen potencia insuficiente a bajas
concentraciones cuando se conjuga con un AcM.
Las citotoxinas actuales
tienen mucha mayor potencia y se pueden dividir en tres grupos principales:
auristatinas, maitansinas y caliqueamicinas. Los dos primeros seleccionan como
dianas células que se dividen rápidamente al interferir con las diferentes
partes del ciclo celular, mientras que las caliqueamicinas, junto con grupos
menos utilizados de citotoxinas inducen daño en el DNA. Independientemente del
mecanismo que mata las células, las citotoxinas dan como
resultado la muerte de células de cáncer por inducción de apoptosis.
Brentuximab vedotina (Adcetris, Takeda Pharma A/S), (autorizado por EMA 25/10/2012,
Uso hospitalario en España; FDA lo ha
aprobado el 19/08/2011 como BLA (Biologics License Applications) 125388);
Código ATC: L01XC12. Tratado
anteriormente en el Blog 10/12/2015
Tipo de Anticuerpo:
Ac Quimérico Enlazador: Catepsina
escindible valina-citrulina Citotoxina:
monometilauristatina
E (MMAE)
Es un Anticuerpo
Monoclonal Quimérico conjugado (ADC) que libera un fármaco antineoplásico
(MMAE) que origina selectivamente la muerte celular apoptótica de las células
tumorales que expresan CD30. La unión del ADC a CD30 sobre la superficie
celular inicia la incorporación del complejo ADC-CD30, que se desplaza luego al
compartimento lisosomal. Dentro de la célula, se libera una sola especie activa
definida, la MMAE (potente antimitótico), mediante escisión proteolítica. La
unión de la MMAE a la tubulina altera la red de microtúbulos del interior de la
célula, induce a la detención del ciclo celular y origina la muerte apoptótica
de la célula tumoral que expresa CD-30.
En
pacientes adultos con linfoma de Hodgkin CD30+ en recaída o refractario después
de trasplante autólogo de células madre o después de al menos dos tratamientos
previos cuando el trasplante autólogo de células madre o la poliquimioterapia
no es una opción terapéutica. Tambien en pacientes adultos con
linfoma anaplásico de células grandes sistémico en recaída o refractario.
Trastuzumab emtansina en España, en EEUU Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla, Genentech) (aprobado por EMA el 15/11/2013, Uso
hospitalario en España; FDA
lo ha aprobado como BLA 125427 el 22/02/2013), código ATC: L01XC14. Blog 27/06/2015
Tipo de Anticuerpo:
AcHumanizado; Enlazador: (4-[N-maleimidometil]
ciclohexano-1-carboxilato); Citotoxina:
DM1
Trastuzumab emtansina, es un
conjugado anticuerpo-fármaco dirigido contra HER2 que contiene trastuzumab el
anticuerpo monoclonal humanizado anti-HER2, unido mediante enlace covalente al
inhibidor microtubular DM1 (un derivado de maitansina) a través del enlace
tioéter estable MCC (4-[N-maleimidometil] ciclohexano-1-carboxilato). Emtansina
representa el complejo MCC-DM1. Cada molécula de trastuzumab está conjugada con
una media de 3,5 moléculas de DM1. La conjugación de DM1 a trastuzumab confiere
selectividad al agente citotóxico por las células de tumores que sobreexpresan
HER2, lo que potencia el transporte intracelular de DM1 directamente hacia el
interior de las células malignas. La unión a HER2 causa la internalización de
trastuzumab emtansina mediada por el receptor y la consiguiente degradación en
lisosomas, lo que da lugar a la liberación de catabolitos citotóxicos que
contienen DM1.
Está indicado para el
tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2 positivo localmente
avanzado irresecable o metastásico, que han recibido previamente trastuzumab y
un taxano por separado o en combinación. Los pacientes deben reunir los
requisitos siguientes:
● haber recibido tratamiento
previo para la enfermedad localmente avanzada o metastásica, o
● haber manifestado recurrencia de la enfermedad durante
el tratamiento adyuvante o en los seis meses siguientes a su terminación.
90Y-Ibritumomab
tiuxetan (Zevalin, Spectrum Pharmaceuticals
B.V.) (autorizado por
EMA 16/01/2004, en España de Uso hospitalario; FDA lo ha aprobado el 19/02/2002 como BLA 125019), código ATC:
V10XX02. Blog 11/12/2015. Zevalin
se suministra en forma de equipo para la preparación de ibritumomab tiuxetan
marcado con itrio -90.
Tipo de Anticuerpo:
Ac Murino Enlazador: covalentemente unido Citotoxina:
tiuxetan marcado con Itrio-90
Es un
radioinmmunoconjugado específico para el antígeno CD20 (cluster de
diferenciación 20) que se localiza en la superficie de los linfocitos B
malignos y normales. El tiuxetan quelato, que se une fuertemente al Y-90, está
enlazado covalentemente al ibritumomab. El
ibritumomab tiuxetan marcado con itrio-90 (Y-90) se une específicamente a los
linfocitos B que expresan el antígeno CD20, incluidas las células malignas. El
isotopo itrio-90 es un emisor β puro con un alcance medio de 5 mm
aproximadamente. Esto le otorga su capacidad de destruir las células diana y
las células vecinas.
Marcado con itrio-90 está
indicado como tratamiento de consolidación después de la inducción de la
remisión en pacientes con linfoma folicular no tratados anteriormente. Marcado
con itrio-90 también está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con
linfoma non-Hodgkin folicular de células B CD20+ en recaída o refractario a
rituximab.
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