miércoles, 11 de mayo de 2016

Conjugados anticuerpo-medicamento

Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/
     Los medicamentos quimioterapéuticos convencionales no localizan selectivamente los tumores. Debido a que los anticuerpos monoclonales (AcM) se unen específicamente a células que expresan su antígeno relacionado, representan "vehículos" ideales para aplicaciones que requieren la administración de un fármaco (p.ej., un medicamento muy tóxico) específicamente en el sitio del tumor. Usando diversas estrategias de enlace, los AcM se pueden conjugar a una variedad de fármacos citotóxicos o “cargas útiles”.
Los Conjugados anticuerpo-medicamento (ADC) son una clase de anticuerpos terapéuticos producidos en el laboratorio por la unión química de AcM, o fragmentos de anticuerpos, a una sustancia tóxica para causar la destrucción de las células cancerosas. La porción anticuerpo de la ADC le permite unirse a una molécula diana que se expresa en la superficie de las células cancerosas. La sustancia tóxica puede ser un veneno, tal como una toxina bacteriana; un fármaco de molécula pequeña; o un compuesto radiactivo. Una vez que un ADC se une a una célula de cáncer, es absorbido por la célula y la sustancia tóxica mata a la célula.
Una vez asumido en las células tumorales que expresan el antígeno afin, estos medicamentos son liberados a partir de los ADC. Estos medicamentos pueden matar a las células tumorales a través de sus mecanismos citotóxicos establecidos. Alternativamente, los anticuerpos se pueden fusionar directamente a citoquinas; estos conjugados anticuerpo- medicamento pueden actuar extracelularmente mediante el reclutamiento de células inmunes citotóxicas al sitio del tumor, por lo tanto indirectamente matando las células tumorales. El esquema habitual es:  
Tipo de Anticuerpo:      Enlazador:            Citotoxina:
Vehiculos anticuerpo (Antibody vehicles)
En la mayoría de casos, los anticuerpos se utilizan en formato IgG. Como resultado de su capacidad para interactuar con el receptor neonatal Fc (FcRn), IgG completos tienen una larga semivida en sangre, y esto les permite la extravasación fuera de los vasos sanguíneos y difundirse en la masa tumoral. Aunque el IgG completo tiene muchas ventajas, para ciertos tipos de cargas útiles se pueden preferir los fragmentos más pequeños de anticuerpos.
Enlazadores (Linkers)
Una variedad de enlazadores pueden conectar un anticuerpo al fármaco de elección. Los conectores más utilizados se basan en los enlaces amida (enlazadores peptídicos), enlaces disulfuro o hidrazonas. Una vez dentro de la célula, cada enlazador es escindido por un mecanismo específico.
En contraste con los fármacos citotóxicos que necesitan ser conjugados químicamente a un anticuerpo, los conjugados de citoquina-anticuerpo se pueden producir simplemente como proteínas de fusión.
Cargas útiles (Payloads)
Para asegurarse de que la muerte de células tumorales puede ser mediada a dosis aceptablemente bajas de conjugados anticuerpo-fármaco, se utilizan normalmente agentes citotóxicos muy potentes. La primera generación de ADC usó citotoxinas, tales como la antraciclina, doxorrubicina o metotrexato. Aunque estas citotoxinas funcionaban bien cuando se administraban como quimioterapia estándar, se ha demostrado que tienen potencia insuficiente a bajas concentraciones cuando se conjuga con un AcM.
Las citotoxinas actuales tienen mucha mayor potencia y se pueden dividir en tres grupos principales: auristatinas, maitansinas y caliqueamicinas. Los dos primeros seleccionan como dianas células que se dividen rápidamente al interferir con las diferentes partes del ciclo celular, mientras que las caliqueamicinas, junto con grupos menos utilizados de citotoxinas inducen daño en el DNA. Independientemente del mecanismo que mata las células, las citotoxinas dan como resultado la muerte de células de cáncer por inducción de apoptosis.
Brentuximab vedotina (Adcetris, Takeda Pharma A/S), (autorizado por EMA 25/10/2012, Uso hospitalario en España; FDA lo ha aprobado el 19/08/2011 como BLA (Biologics License Applications) 125388); Código ATC: L01XC12. Tratado anteriormente en el Blog 10/12/2015
Tipo de Anticuerpo: Ac Quimérico          Enlazador: Catepsina escindible valina-citrulina       Citotoxina: monometilauristatina E (MMAE)
Es un Anticuerpo Monoclonal Quimérico conjugado (ADC) que libera un fármaco antineoplásico (MMAE) que origina selectivamente la muerte celular apoptótica de las células tumorales que expresan CD30. La unión del ADC a CD30 sobre la superficie celular inicia la incorporación del complejo ADC-CD30, que se desplaza luego al compartimento lisosomal. Dentro de la célula, se libera una sola especie activa definida, la MMAE (potente antimitótico), mediante escisión proteolítica. La unión de la MMAE a la tubulina altera la red de microtúbulos del interior de la célula, induce a la detención del ciclo celular y origina la muerte apoptótica de la célula tumoral que expresa CD-30.
En pacientes adultos con linfoma de Hodgkin CD30+ en recaída o refractario después de trasplante autólogo de células madre o después de al menos dos tratamientos previos cuando el trasplante autólogo de células madre o la poliquimioterapia no es una opción terapéutica. Tambien en pacientes adultos con linfoma anaplásico de células grandes sistémico en recaída o refractario.
Trastuzumab emtansina en España, en EEUU Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla, Genentech) (aprobado por EMA el 15/11/2013, Uso hospitalario en España; FDA lo ha aprobado como BLA 125427 el 22/02/2013), código ATC: L01XC14. Blog 27/06/2015
Tipo de Anticuerpo: AcHumanizado;      Enlazador: (4-[N-maleimidometil] ciclohexano-1-carboxilato);       Citotoxina: DM1
Trastuzumab emtansina, es un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido contra HER2 que contiene trastuzumab el anticuerpo monoclonal humanizado anti-HER2, unido mediante enlace covalente al inhibidor microtubular DM1 (un derivado de maitansina) a través del enlace tioéter estable MCC (4-[N-maleimidometil] ciclohexano-1-carboxilato). Emtansina representa el complejo MCC-DM1. Cada molécula de trastuzumab está conjugada con una media de 3,5 moléculas de DM1. La conjugación de DM1 a trastuzumab confiere selectividad al agente citotóxico por las células de tumores que sobreexpresan HER2, lo que potencia el transporte intracelular de DM1 directamente hacia el interior de las células malignas. La unión a HER2 causa la internalización de trastuzumab emtansina mediada por el receptor y la consiguiente degradación en lisosomas, lo que da lugar a la liberación de catabolitos citotóxicos que contienen DM1.
Está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2 positivo localmente avanzado irresecable o metastásico, que han recibido previamente trastuzumab y un taxano por separado o en combinación. Los pacientes deben reunir los requisitos siguientes:
● haber recibido tratamiento previo para la enfermedad localmente avanzada o metastásica, o
● haber manifestado recurrencia de la enfermedad durante el tratamiento adyuvante o en los seis meses siguientes a su terminación.
90Y-Ibritumomab tiuxetan (Zevalin, Spectrum Pharmaceuticals B.V.) (autorizado por EMA 16/01/2004, en España de Uso hospitalario; FDA lo ha aprobado el 19/02/2002 como BLA 125019), código ATC: V10XX02. Blog 11/12/2015. Zevalin se suministra en forma de equipo para la preparación de ibritumomab tiuxetan marcado con itrio -90.
Tipo de Anticuerpo: Ac Murino   Enlazador: covalentemente unido     Citotoxina: tiuxetan marcado con Itrio-90
Es un radioinmmunoconjugado específico para el antígeno CD20 (cluster de diferenciación 20) que se localiza en la superficie de los linfocitos B malignos y normales. El tiuxetan quelato, que se une fuertemente al Y-90, está enlazado covalentemente al ibritumomab. El ibritumomab tiuxetan marcado con itrio-90 (Y-90) se une específicamente a los linfocitos B que expresan el antígeno CD20, incluidas las células malignas. El isotopo itrio-90 es un emisor β puro con un alcance medio de 5 mm aproximadamente. Esto le otorga su capacidad de destruir las células diana y las células vecinas.
Marcado con itrio-90 está indicado como tratamiento de consolidación después de la inducción de la remisión en pacientes con linfoma folicular no tratados anteriormente. Marcado con itrio-90 también está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma non-Hodgkin folicular de células B CD20+ en recaída o refractario a rituximab.

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