Los proteosomas son organulos
subcelulares localizados en el citoplasma, núcleo, retículo endoplásmico y
lisosomas de células eucariotas (células con un núcleo celular delimitado
dentro de una doble capa lipídica la cual es porosa y contiene su material
hereditario). Tienen forma cilíndrica y están compuestos por diversas enzimas
proteolíticas (digieren proteínas). Ellas ayudan a romper las proteínas que la célula no
necesita en partes más pequeñas. La célula puede entonces utilizarlos para
hacer nuevas proteínas que necesita. Los proteosomas actúan
sobre proteínas que han sido marcadas como objetivos de degradación mediante la
adhesión de otra proteína llamada ubiquitina. Más del 80% de las proteínas
celulares son procesadas por proteosomas. Los
tratamientos con fármacos que bloquean el trabajo de los proteosomas se llaman inhibidores
del proteosoma. Causan una acumulación de proteínas no deseadas en la célula, lo
que hace que las células cancerosas mueran. Se han identificado:
Bortezomib
Carfilzomib Ixazomib
Bortezomib (en la UE como Velcade de Janssen-Cilag
International y como Bortezomib de Accord; tambien en EEUU Velcade, Millennium Pharmaceuticals) (1) (2) (Aprobado por EMA 26/04/2004 y 20/07/2015, y
por FDA 13/5/2003) código ATC: L01XX32. Bortezomib
es un inhibidor reversible de la actividad similar a quimotripsina del
proteosoma 26S en células de mamífero. El proteosoma 26S es un complejo proteico
de gran tamaño que degrada las proteínas ubiquitinadas (proteínas
que han sido marcadas por ubiquitina, una pequeña proteína). La
vía ubiquitina-proteosoma desempeña un papel esencial en la regulación de la concentracion
intracelular de determinadas proteínas, manteniendo así la homeostasis en el interior
de las células. La inhibición del proteosoma 26S evita esta proteólisis
dirigida que puede afectar a múltiples cascadas de señalización intracelulares,
lo que origina en última instancia la muerte de la célula neoplásica. Experimentos
han demostrado que bortezomib es citotóxico a una variedad de tipos de células
cancerosas in vitro. Bortezomib causa un retraso en el crecimiento tumoral in
vivo en modelos de tumores no clínicos, incluyendo el mieloma múltiple.
Bortezomib está indicado para:
• El tratamiento de los
pacientes con mieloma múltiple
•
El tratamiento de los pacientes con linfoma de células del manto
Carfilzomib (UE Kyprolis, Amgen Europe; EEUU Onyx Pharms) (1) (2) (Aprobado
por EMA 19/11/2015, y por FDA 20/07/2012) código ATC: L01XX45. Carfilzomib es un
tetrapéptido con un grupo epoxicetona inhibidor del proteosoma que se une de
forma selectiva e irreversible a la treonina en el extremo N terminal de los
sitios activos del proteosoma 20S, el núcleo proteolítico del proteosoma 26S, y
que muestra poca o ninguna actividad frente a otros tipos de proteasas. Carfilzomib
presentó actividad antiproliferativa y proapoptótica in vitro en células tumorales
solidas y hematológicas. En animales, carfilzomib inhibió la actividad proteosomica
en sangre y tejidos y retrasó el crecimiento tumoral en modelos de mieloma
múltiple, tumores sólidos y hematológicos. In vitro, carfilzomib presentó una
neurotoxicidad mínima y una reacción mínima a las proteasas no proteosómicas.
Carfilzomib en combinación
con lenalidomida y dexametasona está indicado para el tratamiento de pacientes
adultos con mieloma múltiple que han recibido como mínimo un tratamiento previo.
En
EEUU también como agente único para el tratamiento de pacientes con mieloma
múltiple recidivante o resistente que han recibido una o más líneas de
tratamiento.
Ixazomib citrato (Ninlaro, Millennium Pharmaceuticals), (2) (Aprobado por por FDA 20/11/2015;
No en EMA) código ATC: L01XX50. Ixazomib
es un inhibidor reversible del proteosoma. Ixazomib preferentemente se une e
inhibe la actividad de tipo quimotripsina de la subunidad beta 5 del proteasoma
20S. Ixazomib induce la apoptosis de múltiples líneas celulares de mieloma in
vitro. Ixazomib demostró citotoxicidad in vitro contra células de mieloma de
pacientes que habían sufrido una recaída después de múltiples tratamientos
previos, incluyendo bortezomib, lenalidomida y dexametasona. La combinación de lenalidomida
y ixazomib demostró efectos citotóxicos sinérgicos en múltiples líneas celulares
de mieloma. In vivo ixazomib ha mostrado una actividad antitumoral en un modelo
de xenoinjerto de tumor de mieloma múltiple de ratón.
Indicado
en combinación con lenalidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes
con mieloma múltiple que han recibido al menos un tratamiento previo.
Takeda (Millennium es su compañía para oncológicos),
a sólo un año de la expiración de la patente de su medicamento
contra el cáncer Velcade (bortezomib) éxito de venta, se anotó una victoria importante
con la aprobación de Ninlaro (ixazomib), heredera del antiguo medicamento. Al
igual que bortezomib, el nuevo
tratamiento es un inhibidor del proteosoma, diseñado para eliminar los tumores cortando
la producción de proteínas que necesitan para crecer. Pero con la ventaja de
ser una pildora a diferencia de la antigua que es un inyectable. Takeda está
trabajando a través de cuatro estudios adicionales en Fase III diseñados para ampliar
la indicación de ixazomib, probando el
medicamento en el mieloma recién diagnosticado y amiloidosis.
(1) La información está
disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 >> pinchar keyword search y en el cuadro poner: Nombre
(comercial); Active substance or common name (DCI); Therapeutic
indication; ATC Code, y ticar la casilla que corresponda.
(2) La información está
disponible en la página web de la FDA http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm
>> en el cuadro poner: Drug Name, Active Ingredient, or Application
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