jueves, 3 de marzo de 2016

Los inhibidores del proteosoma

Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/
     Los proteosomas son organulos subcelulares localizados en el citoplasma, núcleo, retículo endoplásmico y lisosomas de células eucariotas (células con un núcleo celular delimitado dentro de una doble capa lipídica la cual es porosa y contiene su material hereditario). Tienen forma cilíndrica y están compuestos por diversas enzimas proteolíticas (digieren proteínas). Ellas ayudan a romper las proteínas que la célula no necesita en partes más pequeñas. La célula puede entonces utilizarlos para hacer nuevas proteínas que necesita. Los proteosomas actúan sobre proteínas que han sido marcadas como objetivos de degradación mediante la adhesión de otra proteína llamada ubiquitina. Más del 80% de las proteínas celulares son procesadas por proteosomas. Los tratamientos con fármacos que bloquean el trabajo de los proteosomas se llaman inhibidores del proteosoma. Causan una acumulación de proteínas no deseadas en la célula, lo que hace que las células cancerosas mueran. Se han identificado:
Bortezomib Carfilzomib Ixazomib
Bortezomib (en la UE como Velcade de Janssen-Cilag International y como Bortezomib de Accord; tambien en EEUU Velcade, Millennium Pharmaceuticals) (1) (2) (Aprobado por EMA 26/04/2004 y 20/07/2015, y por FDA 13/5/2003) código ATC: L01XX32. Bortezomib es un inhibidor reversible de la actividad similar a quimotripsina del proteosoma 26S en células de mamífero. El proteosoma 26S es un complejo proteico de gran tamaño que degrada las proteínas ubiquitinadas (proteínas que han sido marcadas por ubiquitina, una pequeña proteína). La vía ubiquitina-proteosoma desempeña un papel esencial en la regulación de la concentracion intracelular de determinadas proteínas, manteniendo así la homeostasis en el interior de las células. La inhibición del proteosoma 26S evita esta proteólisis dirigida que puede afectar a múltiples cascadas de señalización intracelulares, lo que origina en última instancia la muerte de la célula neoplásica. Experimentos han demostrado que bortezomib es citotóxico a una variedad de tipos de células cancerosas in vitro. Bortezomib causa un retraso en el crecimiento tumoral in vivo en modelos de tumores no clínicos, incluyendo el mieloma múltiple.
Bortezomib está indicado para:
• El tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple
• El tratamiento de los pacientes con linfoma de células del manto 
Carfilzomib (UE Kyprolis, Amgen Europe; EEUU Onyx Pharms) (1) (2) (Aprobado por EMA 19/11/2015, y por FDA 20/07/2012) código ATC: L01XX45. Carfilzomib es un tetrapéptido con un grupo epoxicetona inhibidor del proteosoma que se une de forma selectiva e irreversible a la treonina en el extremo N terminal de los sitios activos del proteosoma 20S, el núcleo proteolítico del proteosoma 26S, y que muestra poca o ninguna actividad frente a otros tipos de proteasas. Carfilzomib presentó actividad antiproliferativa y proapoptótica in vitro en células tumorales solidas y hematológicas. En animales, carfilzomib inhibió la actividad proteosomica en sangre y tejidos y retrasó el crecimiento tumoral en modelos de mieloma múltiple, tumores sólidos y hematológicos. In vitro, carfilzomib presentó una neurotoxicidad mínima y una reacción mínima a las proteasas no proteosómicas.
Carfilzomib en combinación con lenalidomida y dexametasona está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que han recibido como mínimo un tratamiento previo.
En EEUU también como agente único para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple recidivante o resistente que han recibido una o más líneas de tratamiento.
Ixazomib citrato (Ninlaro, Millennium Pharmaceuticals), (2) (Aprobado por por FDA 20/11/2015; No en EMA) código ATC: L01XX50.  Ixazomib es un inhibidor reversible del proteosoma. Ixazomib preferentemente se une e inhibe la actividad de tipo quimotripsina de la subunidad beta 5 del proteasoma 20S. Ixazomib induce la apoptosis de múltiples líneas celulares de mieloma in vitro. Ixazomib demostró citotoxicidad in vitro contra células de mieloma de pacientes que habían sufrido una recaída después de múltiples tratamientos previos, incluyendo bortezomib, lenalidomida y dexametasona. La combinación de lenalidomida y ixazomib demostró efectos citotóxicos sinérgicos en múltiples líneas celulares de mieloma. In vivo ixazomib ha mostrado una actividad antitumoral en un modelo de xenoinjerto de tumor de mieloma múltiple de ratón.
Indicado en combinación con lenalidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que han recibido al menos un tratamiento previo.
Takeda (Millennium es su compañía para oncológicos), a sólo un año de la expiración de la patente de su medicamento contra el cáncer Velcade (bortezomib) éxito de venta, se anotó una victoria importante con la aprobación de Ninlaro (ixazomib), heredera del antiguo medicamento. Al igual que bortezomib, el nuevo tratamiento es un inhibidor del proteosoma, diseñado para eliminar los tumores cortando la producción de proteínas que necesitan para crecer. Pero con la ventaja de ser una pildora a diferencia de la antigua que es un inyectable. Takeda está trabajando a través de cuatro estudios adicionales en Fase III diseñados para ampliar la indicación de ixazomib, probando el medicamento en el mieloma recién diagnosticado y amiloidosis.
(1) La información está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 >> pinchar keyword search y en el cuadro poner: Nombre (comercial); Active substance or common name (DCI); Therapeutic indication; ATC Code, y ticar la casilla que corresponda.
(2) La información está disponible en la página web de la FDA http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm >> en el cuadro poner: Drug Name, Active Ingredient, or Application Number

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