martes, 1 de marzo de 2016

Inhibidores de la histona desacetilasa

Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/
Los inhibidores de la histona desacetilasa (inhibidores de la HDAC) también se llaman IDH. Bloquean la acción de un grupo de enzimas que eliminan grupos acetilo de proteínas particulares. Esto puede impedir que las células cancerosas crezcan y se dividan, y a veces las mata por completo. Los IDH son un nuevo tipo de bloqueantes del crecimiento del cáncer. Los IDH se utilizan en el tratamiento del cáncer o están en fase de ensayos clínicos e incluimos dentro de los utilizados:
Belinostat Panobinostat Vorinostat
Otros del grupo en ensayos clínicos o en desarrollo:
Dacinostat Entinostat Givinostat Mocetinostat Quisinostat Tacedinaline Tosedostat
Belinostat (Beleodaq, Spectrum Pharms) (aprobada por FDA 3/08/2014, No en EMA), código ATC: L01XX49. Es un inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC). Las HDAC catalizan la eliminación de grupos acetilo de los restos de lisina de las histonas y algunas otras proteínas no histonas. In vitro, belinostat provocó la acumulación de histonas acetiladas y otras proteínas, induciendo la detención del ciclo celular y / o apoptosis de algunas células transformadas. Belinostat muestra la citotoxicidad preferencial hacia las células tumorales en comparación con las células normales. Belinostat inhibe la actividad enzimática de histona desacetilasas en concentraciones nanomolares (<250 nm).
Beleodaq está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma de células T periféricas en recaída o refractaria. Esta indicación se aprobó en virtud de la aprobación acelerada en base a la tasa de respuesta tumoral y la duración de la respuesta. No se ha establecido una mejora en la supervivencia o síntomas relacionados con la enfermedad. La continuación de la aprobación para esta indicación puede estar supeditada a la verificación y la descripción de beneficio clínico en el ensayo clínico de confirmación.
Panobinostat (Farydak, en UE Novartis Europharm Limited, y en EEUU Novartis Pharmaceuticals Corporation) (Aprobado por EMA 28/08/2015, y por FDA 23/02/2015) código ATC: L01XX42. Es un inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC) que inhibe la actividad enzimática de la HDAC en concentraciones nanomolares. La HDAC cataliza la eliminación de los grupos acetilo de los residuos de lisina de histonas y de algunas otras proteínas. La inhibición de la actividad de HDAC provoca una mayor acetilación de las histonas, una alteración epigenética que resulta en una relajación de la cromatina, que activa la transcripción. In vitro, panobinostat produjo la acumulación de histonas acetiladas y de otras proteínas, produciendo detención del ciclo celular y/o apoptosis de algunas células transformadas. Panobinostat mostró una mayor citotoxicidad en células tumorales que en células normales.
Panobinostat, en combinación con bortezomib y dexametasona, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple refractario y/o en pacientes en recaída que han recibido al menos dos tratamientos previos con bortezomib y un agente inmunomodulador.
La FDA dio al medicamento, contra el mieloma múltiple, luz verde en febrero de 2015. Cada año, 21.700 estadounidenses son diagnosticados con la enfermedad y 10.710 mueren a causa de él. El comité asesor marcó los efectos secundarios del Panobinostat - que incluyen diarrea y náuseas, así como el riesgo de sangrado gastrointestinal y daño hepático - como demasiado graves como para justificar su aprobación. La FDA entonces insertó en tres meses el tiempo de revisión para panobinostat, cancelando efectivamente la prioridad de revisión que designa al medicamento. Pero Novartis regresó con más datos de 193 pacientes con mieloma múltiple que habían fracasado con el gran ventas Velcade de Takeda (Bortezomib). Los datos mostraron que los pacientes que recibieron Panobinostat (Farydak) además de Bortezomib (Velcade) y dexametasona, mostraron una mejor supervivencia libre de progresión que los de los dos últimos fármacos solos. Y más pacientes en la rama de Panobinostat (Farydak) también vieron su cáncer reducidos o desaparecidos que aquellos en la otra rama. Panobinostat (Farydak) actúa bloqueando las enzimas desacetilasas tanto de histona y no histonas, poniendo el énfasis en las células cancerosas hasta que mueren, dejando a las células sanas ilesas. Sin embargo, a pesar de que Panobinostat (Farydak) fue el primer fármaco contra el mieloma múltiple en ser aprobado en 2015, no fue el último.
Vorinostat (Zolinza, Merck Research Laboratories)) (aprobada por FDA 06/10/2006 New molecular entity (NME); No en EMA), Código ATC: L01XX38. Vorinostat inhibe la actividad enzimática de las histona desacetilasas HDAC1, HDAC2 y HDAC3 (Clase I) y HDAC6 (Clase II) a concentraciones nanomolares (IC50 <86 nM). Estas enzimas catalizan la eliminación de grupos acetilo de los restos de lisina de las proteínas, incluyendo las histonas y factores de transcripción. En algunas células de cáncer, existe una sobreexpresión de las HDAC, o un reclutamiento aberrante de las HDAC a factores de transcripción oncogénicos causando hipoacetilacion de las histonas nucleosómicas del núcleo. La hipoacetilación de las histonas está asociada con una estructura de la cromatina condensada y la represión de la transcripción génica.
La inhibición de la actividad HDAC permite la acumulación de grupos acetilo en los residuos lisina de la histona resultando en una estructura de cromatina abierta y la activación transcripcional. In vitro, vorinostat provoca la acumulación de histonas acetiladas e induce la detención del ciclo celular y / o apoptosis de algunas células transformadas. El mecanismo del efecto antineoplásico de vorinostat no se ha caracterizado completamente.
Está indicado para el tratamiento de las manifestaciones cutáneas en pacientes con linfoma cutáneo de células T que tienen enfermedad progresiva, persistente o recurrente en o después de dos tratamientos sistémicos.

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