En la comunicación
anterior se habló de la prescripción agnóstica (Blog 21/03/2018), en esta se
habla de nuevos objetivos de inmunoterapia, ya que el sistema inmunitario juega
un papel importante en el reconocimiento y la inhibición de las células
tumorales.
Otros frenos en la
respuesta inmune que un tumor puede usar (inhibidor de CSF1R,
inhibidores de ectonucleotidasas CD73 y CD39).
Se
están comenzando a estudiar otros frenos en la
respuesta inmune que un tumor puede usar: los que se dirigen a los
monocitos, como el inhibidor de CSF1R (receptor del factor 1 estimulante de
colonias) y algunos que se dirigen a rutas metabólicas, como los inhibidores de ectonucleotidasas CD73 y CD39. La
adenosina extracelular, generada por las ectonucleotidasas CD39 y CD73, es un
"mediador de punto de control inmune" recientemente reconocido que
interfiere con las respuestas inmunitarias antitumorales.
Inhibidores de CSF1R,
antagonistas del receptor del factor 1 estimulante de colonias (CSF1R), también conocido como Inhibidor del receptor
del factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSFR).
CSF1 en el microambiente
tumoral promueve la infiltración y la supervivencia de los macrófagos
inmunosupresores asociados a tumores (TAM). Los altos niveles de TAM en los
tumores se asocian con resultados de pronóstico deficiente.
Un bloqueo de CSF1R o la
inhibición de su actividad quinasa puede reducir la carga tumoral de la
siguiente manera:
•
Disminuyendo el número de inmunosupresores TAM similares a M2 (macrófagos M2),
lo que podría mejorar la respuesta antitumoral en múltiples tipos de tumores.
• Promoviendo las
citoquinas inmunoestimulantes, como IFNγ (Interferón gamma), que mejoran las
respuestas de las células T.
El
efecto neto es la promoción de efectos inmunitarios antitumorales.
Como consecuencia de la
disminución de las señales inmunosupresoras mediadas por TAM M2, algunas
células cancerosas pueden regular positivamente PD-L1. Los estudios preclínicos
sugieren que la orientación de la vía CSF1R en combinación con otras vías
inmunes potencialmente complementarias puede ser una estrategia clave para
activar de manera más efectiva la respuesta inmune antitumoral.
Representan
una nueva clase de medicamentos inmuno-moduladores y entre ellos:
Pexidartinib (Plexxikon / Daiichi Sankyo), la FDA concedió, 2/11/2015, la
designación de terapia innovadora para Pexidartinib en el tumor de célula
gigante tenosinovial (TGCT). Un tumor raro, potencialmente destructivo de la
vaina de la articulación o del tendón, que puede causar dolor significativo.
Actualmente se encuentra en ensayos de Fase 3.
Emactuzumab (Roche), es un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige
al receptor del factor 1 estimulante de colonias (CSF1R). Diseñado para inhibir
la supervivencia mediada por CSF-1 de macrófagos M2 promotores de tumores sin
afectar los macrófagos M1 que matan tumores. Actualmente se encuentra en ensayo
Fase 1.
Cabiralizumab (FivePrime / Bristol-Myers Squibb), es un
anticuerpo anti-CSF1R, diseñado para bloquear la capacidad de IL-34
(interleuquina-34) y CSF1 para unirse y activar CSF1R. Están evaluando cabiralizumab
en combinación con nivolumab en una variedad de tumores sólidos avanzados
(ensayo clínico Fase 1a/1b).
Inhibidores de
ectonucleotidasas CD73 y CD39
El
CD73, es una proteína de membrana
plasmática que pertenece a la familia 5'-nucleotidasa, está regulada
positivamente en una serie de tipos de células cancerosas y cataliza la
conversión de nucleótidos extracelulares, tales como AMP, a nucleósidos
permeables a la membrana, tales como adenosina; juega un papel clave en la
inmunosupresión mediada por adenosina dentro del microambiente tumoral.
Dirigirse al objetivo CD73 ha resultado en efectos antitumorales favorables en
modelos preclínicos, y en el tratamiento combinado del bloqueo de CD73 con
otros agentes inmunomoduladores.
BMS-986179 (Bristol
Myers Squibb), anticuerpo monoclonal dirigido a la enzima de la superficie
celular CD73 (ecto-5'-nucleotidasa), con posibles actividades inmunomoduladoras
y antineoplásicas. Se realizan ensayos clínicos Fase 1/2 de BMS-986178 solo o
en combinación con nivolumab y/o ipilimumab en pacientes con cánceres sólidos
que son avanzados o se han diseminado.
El
CD39 es una enzima extracelular unida
a la membrana que se sobre expresa tanto en células T reguladoras como en
varios tipos de cáncer. Desempeña un papel importante en la promoción de la
inmunosupresión a través de la vía que degrada la adenosina trifosfato (ATP) en
adenosina. Dentro del microambiente tumoral, el ATP promueve la muerte de las
células cancerosas mediada por células inmunes. Por el contrario, la acumulación
de adenosina causa la supresión inmune y la desregulación de infiltrados de
células inmunes que dan como resultado la diseminación tumoral. El bloqueo de
CD39 puede por lo tanto estimular la inmunidad antitumoral en una amplia gama
de tumores (incluidos riñón, pulmón, ovario, páncreas, tiroides, testículo,
endometrio y próstata, así como en linfoma y melanoma) al evitar la producción
de adenosina inmunosupresora y al promover la acumulación de ATP en el
microambiente tumoral.
IPH52 (Innate Pharma), es un
anticuerpo bloqueante de CD39 que tiene como objetivo restaurar un
microambiente proinflamatorio. Este programa se encuentra actualmente en
desarrollo preclínico.
Nota: páginas Web utilizadas
Experts
Forecast Cancer Research and Treatment Advances in 2018
Hematology/Oncology (Cancer) Approvals & Safety
Notifications http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm279174.htm
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