Los inhibidores de la histona
desacetilasa (inhibidores de la HDAC) también se llaman IDH. Bloquean
la acción de un grupo de enzimas que eliminan grupos acetilo de proteínas
particulares. Esto puede impedir que las células cancerosas crezcan y se
dividan, y a veces las mata por completo. Los IDH son un
nuevo tipo de bloqueantes del crecimiento del cáncer. Los IDH se utilizan en el
tratamiento del cáncer o están en fase de ensayos clínicos e incluimos dentro
de los utilizados:
Belinostat Panobinostat Vorinostat
Otros del grupo en ensayos
clínicos o en desarrollo:
Dacinostat Entinostat Givinostat Mocetinostat Quisinostat Tacedinaline Tosedostat
Belinostat (Beleodaq, Spectrum Pharms) (aprobada por
FDA 3/08/2014, No en EMA), código ATC: L01XX49. Es un inhibidor
de la histona desacetilasa (HDAC). Las HDAC catalizan la eliminación de grupos
acetilo de los restos de lisina de las histonas y algunas otras proteínas no
histonas. In vitro, belinostat provocó la acumulación de histonas acetiladas y
otras proteínas, induciendo la detención del ciclo celular y / o apoptosis de
algunas células transformadas. Belinostat muestra la citotoxicidad preferencial
hacia las células tumorales en comparación con las células normales. Belinostat
inhibe la actividad enzimática de histona desacetilasas en concentraciones nanomolares
(<250 nm).
Beleodaq
está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma de células T
periféricas en recaída o refractaria. Esta indicación se aprobó en virtud de la
aprobación acelerada en base a la tasa de respuesta tumoral y la duración de la
respuesta. No se ha establecido una mejora en la supervivencia o síntomas relacionados
con la enfermedad. La continuación de la aprobación para esta indicación puede estar
supeditada a la verificación y la descripción de beneficio clínico en el ensayo
clínico de confirmación.
Panobinostat
(Farydak, en
UE Novartis
Europharm Limited, y en EEUU Novartis Pharmaceuticals Corporation) (Aprobado por EMA 28/08/2015, y por FDA 23/02/2015) código ATC: L01XX42. Es un inhibidor de la histona desacetilasa
(HDAC) que inhibe la actividad enzimática de la HDAC en concentraciones
nanomolares. La HDAC cataliza la eliminación de los grupos acetilo de los
residuos de lisina de histonas y de algunas otras proteínas. La inhibición de
la actividad de HDAC provoca una mayor acetilación de las histonas, una
alteración epigenética que resulta en una relajación de la cromatina, que
activa la transcripción. In vitro, panobinostat produjo la acumulación de
histonas acetiladas y de otras proteínas, produciendo detención del ciclo
celular y/o apoptosis de algunas células transformadas. Panobinostat mostró una
mayor citotoxicidad en células tumorales que en células normales.
Panobinostat,
en combinación con bortezomib y dexametasona, está indicado para el tratamiento
de pacientes adultos con mieloma múltiple refractario y/o en pacientes en recaída
que han recibido al menos dos tratamientos previos con bortezomib y un agente
inmunomodulador.
La FDA dio al medicamento, contra el mieloma múltiple, luz
verde en febrero de 2015. Cada año, 21.700 estadounidenses son diagnosticados
con la enfermedad y 10.710 mueren a causa de él. El comité asesor marcó los efectos
secundarios del Panobinostat -
que incluyen diarrea y náuseas, así como el riesgo de sangrado gastrointestinal
y daño hepático - como demasiado graves como para justificar su aprobación. La
FDA entonces insertó en tres meses el tiempo de revisión para panobinostat, cancelando
efectivamente la prioridad de revisión que designa al medicamento. Pero
Novartis regresó con más datos de 193 pacientes con mieloma múltiple que habían
fracasado con el gran ventas Velcade de Takeda (Bortezomib). Los
datos mostraron que los pacientes que recibieron Panobinostat (Farydak)
además de Bortezomib (Velcade) y
dexametasona, mostraron una mejor supervivencia libre de progresión que los de
los dos últimos fármacos solos. Y más pacientes en la rama de Panobinostat (Farydak) también vieron su cáncer reducidos o
desaparecidos que aquellos en la otra rama. Panobinostat (Farydak)
actúa bloqueando las enzimas desacetilasas tanto de histona y no histonas, poniendo
el énfasis en las células cancerosas hasta que mueren, dejando a las células
sanas ilesas. Sin embargo, a pesar de que Panobinostat (Farydak)
fue el primer fármaco contra el mieloma múltiple en ser aprobado en 2015, no
fue el último.
Vorinostat (Zolinza,
Merck Research Laboratories))
(aprobada por FDA 06/10/2006 New
molecular entity (NME); No en EMA), Código ATC: L01XX38. Vorinostat
inhibe la actividad enzimática de las histona desacetilasas HDAC1, HDAC2 y
HDAC3 (Clase I) y HDAC6 (Clase II) a concentraciones nanomolares (IC50 <86
nM). Estas enzimas catalizan la eliminación de grupos acetilo de los restos de
lisina de las proteínas, incluyendo las histonas y factores de transcripción.
En algunas células de cáncer, existe una sobreexpresión de las HDAC, o un
reclutamiento aberrante de las HDAC a factores de transcripción oncogénicos
causando hipoacetilacion de las histonas nucleosómicas del núcleo. La hipoacetilación
de las histonas está asociada con una estructura de la cromatina condensada y
la represión de la transcripción génica.
La inhibición de la
actividad HDAC permite la acumulación de grupos acetilo en los residuos lisina
de la histona resultando en una estructura de cromatina abierta y la activación
transcripcional. In vitro, vorinostat provoca la acumulación de histonas
acetiladas e induce la detención del ciclo celular y / o apoptosis de algunas
células transformadas. El mecanismo del efecto antineoplásico de vorinostat no
se ha caracterizado completamente.
Está indicado para el
tratamiento de las manifestaciones cutáneas en pacientes con linfoma cutáneo de
células T que tienen enfermedad progresiva, persistente o recurrente en o
después de dos tratamientos sistémicos.
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