Los inhibidores de mTOR

Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/

     mTOR (mammalian target of rapamycin, proteína diana de rapamicina en células de mamífero*) es una serina/treonina quinasa. Puede hacer que las células produzcan sustancias químicas tales como ciclinas que desencadenan el crecimiento celular. También puede hacer que las células produzcan proteínas que desencadenan el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos. Los cánceres necesitan nuevos vasos sanguíneos para poder crecer. En algunos tipos de cáncer esta proteína mTOR está activada, lo que hace que las células cancerosas crezcan, produzcan nuevos vasos sanguíneos, y evitan la muerte programada de las células, lo que conduce a su crecimiento desordenado.

*La rapamicina o sirolimus(DCI) es un macrólido descubierto en una muestra de suelo de la isla de Pascua.

Los bloqueantes o inhibidores de mTOR son un nuevo tipo de bloqueantes del crecimiento del cáncer. Ellos pueden detener el crecimiento de algunos tipos de cáncer. Los inhibidores de mTOR Incluyen:

Everolimus Pimecrolimus Sirolimus Tacrolimus Tensirolimus

Son medicamentos de administración oral, que son de utilidad en el carcinoma de células renales (everolimus, temsirolimus) cuando el tumor es resistente a fármacos dirigidos a inactivar la angiogénesis dependiente de VEGFR (sunitinib, sorafenib, pazopanib, bevacizumab).

Tambien se utilizan para profilaxis del rechazo de órganos (everolimus, sirolimus, tacrolimus). Como cremas y pomadas (pimecrolimus, sirolimus, tacrolimus) se utilizan en dermatitis atópica.

Everolimus (en la UE: Afinitor, Novartis aprobado por EMA 03/08/2009; Votubia, Novartis aprobado por EMA 02/09/2011) (1) (2) (en EEUU: Afinitor, Novartis aprobado por FDA 30/03/2009; Zortress, Novartis aprobado por FDA 20/04/2010), Código ATC: L01XE10.

Everolimus inhibe la activación, ante el estímulo antigénico e interleucina (IL-2 e IL-15), y proliferación de los linfocitos T y B. En las células, everolimus se une a una proteína citoplasmática, la FK506 Binding Protein-12 (FKBP12), para formar un complejo inmunosupresor (everolimus/FKBP12) que se une a e inhibe la “Proteina diana de la rapamicina en mamíferos” (mTOR), una quinasa reguladora clave. En presencia de everolimus se inhibe la fosforilación de p70S6K (p70 S6 proteína ribosómica quinasa), un sustrato de mTOR. En consecuencia, la fosforilación de la proteína S6 ribosómica y la posterior síntesis de proteínas y proliferación célular se inhibe. Everolimus reduce los niveles del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que potencia los procesos angiogénicos del tumor. Everolimus es un inhibidor potente del crecimiento y proliferación de las células del tumor, las células endoteliales, los fibroblastos y las células del músculo liso asociadas con vasos sanguíneos y ha mostrado que reduce la glucolisis en tumores sólidos in vitro e in vivo. El complejo everolimus/FKBP12 no tiene ningún efecto sobre la actividad de la calcineurina.

Afinitor en comprimidos está indicado en: cáncer de mama avanzado con receptor hormonal positivo que se ha hecho resistente a un tratamiento hormonal de primera línea, tumores neuroendocrinos de origen pancreático, carcinoma de células renales,

(en EEUU también) adultos con angiomiolipoma renal y Complejo de esclerosis tuberosa no exigiendo cirugía inmediata.

(en EEUU también) adultos y niños con Complejo de esclerosis tuberosa que tienen astrocitoma subependimario de células gigantes

Zortress, comprimidos, está indicado en la profilaxis del rechazo de órganos en adultos con transplante de riñón o transplante de hígado.

Votubia, comprimidos, en complejo de esclerosis tuberosa

Pimecrolimus (Elidel, Valeant Bermuda), (2) (Aprobado por FDA 13/12/2001, No por EMA) código ATC: D11AH02. Crema, 1% para uso tópico. El mecanismo de acción de pimecrolimus en la dermatitis atópica no se conoce. Se ha demostrado que pimecrolimus se une con alta afinidad a la inmunofilina-12 (FKBP12) e inhibe la fosfatasa dependiente de calcio, calcineurina. Como consecuencia de ello, se inhibe la activación de las células T mediante el bloqueo de la transcripción de las primeras citoquinas. En particular, pimecrolimus inhibe a concentraciones nanomolares la síntesis de citoquinas interleucina-2 e interferón gamma (de tipo Th1) y la interleucina-4 e interleucina-10 (de tipo Th2) en las células T humanas. Además, pimecrolimus previene la liberación de citoquinas inflamatorias y mediadores de los mastocitos in vitro después de la estimulación por el antígeno /IgE.

Como crema, 1% para uso tópico está indicado como terapia de segunda línea para el corto plazo y el tratamiento crónico no continuo de dermatitis atópica de leve a moderada en adultos y niños de 2 años y mas que no presentan inmunodepresión, que no han respondido adecuadamente a otros tratamientos tópicos de prescripción, o cuando esos tratamientos no son aconsejables.

Sirolimus (en la UE Rapamune de Pfizer Limited aprobado por EMA 13/03/2001) (1) (2) (en EEUU Rapamune solución oral de PF Prism Cv y Sirolimus como tabletas de Dr Reddys Labs Ltd por FDA 27/10/2014 y Zydus Pharms USA Inc por FDA 8/01/2014), Código ATC: L04AA10 y S01XA23. Sirolimus (rapamicina) inhibe la activación de las células T inducida por la mayoría de los estímulos, mediante el bloqueo de la transducción de señales intracelulares dependientes e independientes de calcio. Los estudios demuestran que sus efectos están mediados por un mecanismo diferente al de ciclosporina, tacrolimus y otros agentes inmunosupresores. La evidencia experimental sugiere que sirolimus se une a la proteína citosólica específica FKPB12 y que el complejo FKPB12/sirolimus inhibe la activación de la “Proteína diana de la rapamicina en mamíferos” (mTOR), una quinasa crítica para la progresión del ciclo celular. La inhibición de mTOR resulta en el bloqueo de varias rutas específicas de transducción de señales. El resultado neto es la inhibición de la activación de los linfocitos que da como resultado la inmunosupresión.

Sirolimus está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos que presentan riesgo inmunológico de bajo a moderado, sometidos a un trasplante renal. Se recomienda que sirolimus se utilice inicialmente en combinación con ciclosporina microemulsión y corticosteroides durante un periodo de 2 a 3 meses. Sirolimus puede mantenerse como terapia de mantenimiento con corticosteroides sólo si la ciclosporina microemulsión puede interrumpirse progresivamente.

Tacrolimus (en la UE, Envarsus de Chiesi Farmaceutici comprimidos de liberación prolongada aprobado por EMA 18/07/2014 para rechazo de trasplante; Modigraf de Astellas Pharma Europe granulado para suspensión oral aprobado por EMA 15/05/2009 para rechazo de trasplante; Advagraf de Astellas Pharma Europe cápsulas duras de liberación prolongada aprobado por EMA 23/04/2007 para rechazo de trasplante; Protopic de Astellas Pharma Europe pomada aprobado por EMA 28/02/2002 para Dermatitis atopica) (1) (2) (en EEUU, Prograf de Astellas aprobado por FDA 8/04/1994 en capsulas e inyectables; Protopic de Astellas pomada aprobado por FDA 8/12/2000; Tacrolimus de Sandoz capsulas aprobado por FDA 10/08/2009); Código ATC: L04AD02 y D11AH01. A nivel molecular, los efectos del tacrolimus parecen estar mediados por la fijación a una proteína citosólica (FKBP12) responsable de la acumulación intracelular del compuesto. El complejo FKBP12/tacrolimus fija e inhibe de manera específica y competitiva la calcineurina, lo que da lugar a una inhibición dependiente de calcio de las vías de transducción de señales de los linfocitos T, lo que a su vez impide la transcripción de un conjunto específico de genes de citoquina. En particular, el tacrolimus inhibe la formación de linfocitos citotóxicos, que son principalmente responsables del rechazo del injerto.

No se conoce completamente el mecanismo de acción de tacrolimus en la dermatitis atópica. Merced a su unión a una inmunofilina citoplásmica específica (FKBP12), tacrolimus inhibe las vías de transducción de la señal dependiente del calcio en las células T, lo cual impide la transcripción y la síntesis de IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 y otras citoquinas como GM-CSF, TNF-α e IFN-γ.

Profilaxis del rechazo del trasplante en pacientes adultos receptores de aloinjertos renales o hepáticos. Tratamiento del rechazo de aloinjertos resistentes al tratamiento con otros medicamentos inmunosupresores en pacientes adultos.

En pomada está indicado en dermatitis atópica moderada o grave en adultos que no responden adecuadamente o que son intolerantes a las terapias convencionales como los corticosteroides tópicos.Tratamiento de la dermatitis atópica moderada o grave en niños de 2 o más años que fracasaron en la obtención de una respuesta adecuada a las terapias convencionales como los corticosteroides tópicos.

Temsirolimus (Torisel, Pfizer Limited en UE y PF PRISM CV en EEUU) (1) (2) (Aprobado por EMA 19/11/2007; y por FDA 30/05/2007) Código ATC: L01XE09. El temsirolimus es un inhibidor selectivo de mTOR (proteína diana de la rapamicina en células de mamífero). El temsirolimus se une a una proteína intracelular FKBP12 (FK-binding protein 12), y el complejo proteína/temsirolimus se une e inhibe la actividad de mTOR, que controla la división celular. Cuando se inhibe la actividad de mTOR, se bloquea su capacidad de fosforilar y, en consecuencia, de controlar la actividad de los factores implicados en la transducción proteica que controlan la división celular. El efecto antitumoral del temsirolimus podría derivar también en parte de su capacidad de deprimir los niveles de HIF (factores inducibles por la hipoxia) y VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular) en el tumor o en el microentorno tumoral y reducir, así, el desarrollo de vasos.

Temsirolimus es un fármaco que se administra por vía endovenosa, y que se ha aprobado para su utilización en carcinoma de células renales avanzado que presenten como mínimo tres de seis factores de riesgo pronósticos o en aquellos cuyo tumor renal no es del tipo más frecuente, y en linfoma de células del manto en recaíday/o resistente al tratamiento.

(1) La información está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 >> pinchar keyword search y en el cuadro poner: Nombre (comercial); Active substance or common name (DCI); Therapeutic indication; ATC Code, y ticar la casilla que corresponda.

(2) La información está disponible en la página web de la FDA http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm >> en el cuadro poner: Drug Name, Active Ingredient, or Application Number