Web2.0 y Salud: julio 2015

martes, 21 de julio de 2015

Inhibidores de las serina/treonina quinasas

Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/

En las dos anteriores comunicaciones hablamos dentro de

1. Los inhibidores de las tirosina quinasas que funcionan como receptores (RTKs), de los

1).- Inhibidores del Receptor del factor de crecimiento epidérmico humano con: afatinib, erlotinib; gefitinib; lapatinib.

2).- Inhibidores del receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR), con: axitinib; cabozantinib, y sunitib.

3).-Inhibidores del receptor de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), con: ceritinib, crizotinib.

2. Los inhibidores de las tirosina quinasas no receptores (no-RTKs), con: imatinib, bosutinib, dasatinib, nilotinib, ponatinib, e ibrutinib.

Hoy hablaremos de los:

3. Los Inhibidores de las serina/treonina quinasas

1).- Inhibidores de las proteina quinasas activadas por mitogeno (MAPKs)

Las MAPK (anteriormente llamadas ERKs) regulan diversas actividades celulares incluyendo la expresión génica, la mitosis, el metabolismo, la motilidad, la supervivencia celular, la apoptosis y la diferenciación. Las vías de MAPK consisten, básicamente, de un módulo de tres componentes en el que una cascada de eventos de fosforilación sucesivamente activan una MAP quinasa quinasa quinasa (MAPKKK), una MAP quinasa quinasa (MAPKK), y una MAP quinasa (MAPK). MAPK puede fosforilar sustratos directamente, o puede fosforilar todavía otra quinasa (MAPK proteína quinasa activada o MAPKAPK), que después fosforila sustratos. El papel de MAPK en el cáncer está bien documentado y se ha revisado recientemente. De todos los inhibidores de las MAPK estudiados solo esta comercializado: trametinib.

Nota: MEK (tambien es conocido como MAPKK), así MAPKK1/MEK1 and MAPKK2/MEK2. MAPK fue originalmente llamada quinasas reguladas por señales extracelulares (extracellular signal-regulated kinases, ERKs)

Trametinib (Mekinist, Novartis Farmacéutica) (1), es un inhibidor alostérico, reversible, altamente selectivo, de la señal extracelular activada por mitógenos que regula la activación y la actividad quinasa, de las quinasas MEK1 y MEK2. Las proteínas MEK (MAPKK) son componentes de la vía de señalización extracelular relacionada con quinasas. En el melanoma y en otros tipos de cáncer, esta vía está activada frecuentemente por isoformas mutadas de BRAF (B-Raf) que activan MEK. Trametinib inhíbe la activación de MEK por BRAF e inhíbe la actividad quinasa de MEK. Trametinib está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF^V600.

2).- Inhibidores de la serina/treonina quinasa Raf. La familia de quinasas Raf se compone de los miembros de c-Raf-1, B-Raf(BRAF) y A-Raf en los seres humanos. El c-Raf-1 es el homologo humano de Raf viral. El nombre Raf se deriva de fibrosarcoma transformándose rápidamente y esta proteína resultó ser la primera oncoproteína con actividad serina/treonina quinasa. La unión de ligandos extracelulares a sus receptores afines activa la pequeña proteína G Ras, que en su forma unido-GTP recluta y activa Raf. Raf activado, a su vez activa la especificidad dual de las proteína quinasas MEK1 y MEK 2. MEK 1 y MEK2 activados fosforilan y activan las quinasas reguladas por señales extracelulares MAPK1.

B-Raf (BRAF), en lugar de la más estudiada c-Raf-1 parece ser la isoforma principal que empareja Ras a MAPK. La vía de Ras-Raf-MEK- MAPK ha sido asociado con cánceres humanos debido a que mutaciones oncogénicas en Ras se producen en aproximadamente el 15% de los cánceres y MAPK es hiperactivado en ~ 30% de tumores humanos. De los inhibidores de las quinasas Raf estan comercializados: dabrafenib, regorafenib, sorafenib y vemurafenib

Dabrafenib (Tafinlar, Novartis Farmacéutica) (1), es un inhibidor de quinasas RAF. Las mutaciones oncogénicas en BRAF conducen a la activación constitutiva de la vía RAS/RAF/MEK/MAPK. Las mutaciones BRAF se han identificado de manera muy frecuente en tipos de cáncer específicos, siendo aproximadamente el 50% melanomas. La mutación BRAF observada con mayor frecuencia es la V600E que representa aproximadamente el 90% de las mutaciones BRAF observadas en melanoma. Para el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF^V600

Regorafenib (Stivarga, Bayer Hispania) (1), es un fármaco antitumoral oral que bloquea de forma potente varias proteina quinasas, incluidas las quinasas implicadas en la angiogénesis tumoral (VEGFR1, -2, -3, TIE2), la oncogénesis (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF^V600E) y el microambiente tumoral (PDGFR, FGFR). En concreto, regorafenib inhibe el KIT mutado, un importante controlador oncogénico en los tumores del estroma gastrointestinal, y, por lo tanto, bloquea la proliferación celular tumoral. Está indicado en cáncer colorrectal metastásico y tumores del estroma gastrointestinal (GIST) irresecables o metastásicos que progresaron durante el tratamiento previo con imatinib y sunitinib o son intolerantes al mismo.

Sorafenib (Nexavar, Bayer Hispania) (1), es un inhibidor multiquinasa que ha demostrado poseer propiedades tanto antiproliferativas como antiangiogénicas in vitro e in vivo. La progresión de carcinoma de células renales implica alteraciones en la serina/treonina quinasa c-RAF, mientras que hasta el 70% de los tejidos de melanoma llevan mutaciones en B-RAF. En un cribado para los inhibidores de c- RAF fue descubierto el sorafenib. Este fármaco también inhibe de tipo salvaje B- RAF y el mutante BRAF^V599E, aunque de 5 a 10 veces menos potente. Por otra parte, se ha demostrado que inhibe los receptores tirosina quinasas VEGFR2, FLT-3, PDGFR y c-Kit. Las RAF quinasas son quinasas serina/treonina, mientras que c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 y PDGFR-ß son receptores tirosina quinasa. Está indicado en Carcinoma hepatocelular, Carcinoma de células renales y Carcinoma diferenciado de tiroides.

Vemurafenib (Zelboraf, Roche Farma) (1), es una molécula de bajo peso molecular, que se administra por vía oral, inhibidor de la serina/treonina quinasa BRAF. Las mutaciones en el gen BRAF, las cuales sustituyen el aminoácido valina en la posición 600, dan lugar a la activación de las proteínas BRAF, las cuales actúan promoviendo la proliferación celular en ausencia de los factores de crecimiento que normalmente son requeridos para la proliferación. Está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con mutación de BRAF^V600positiva.

4. Inhibidores de la familia de quinasas asociadas a Janus. Inhibidor que funciona al inhibir la actividad de uno o mas quinasas asociadas a Janus (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2), así interfiriendo con la vía de señalización JAK-STAT. Las quinasas asociadas a Janus (JAK) son una familia de proteínas pertenecientes a las enzimas asociadas a receptores de citoquinas. Son tirosinas quinasas no específicas. Aquí se incluye ruxolitinib

Ruxolitinib, (Jakali, Novartis) (1), es un inhibidor selectivo de las quinasas asociadas a Janus (JAK) con selectividad para los subtipos JAK1 y JAK2 de este enzima, Estas quinasas median la transducción de señales de varias citoquinas y factores de crecimiento que son importantes para la hematopoyesis y para la función inmune. En Mielofibrosis y Policitemia vera.

(1) La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 >> pinchar keyword search y en el cuadro poner: Nombre (comercial); Active substance or common name (DCI); Therapeutic indication; ATC Code, y ticar la casilla que corresponda.

sábado, 18 de julio de 2015

Inhibidores de la Tirosina quinasa: 2. Inib tirosina quinasa no receptores

Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/

En las dos anteriores comunicaciones hablamos dentro de

1. Los inhibidores de las tirosina quinasas que funcionan como receptores (RTKs), de los

1).- Inhibidores del Receptor del factor de crecimiento epidérmico humano con: afatinib, erlotinib; gefitinib; y lapatinib.

2).- Inhibidores del receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR), con: axitinib; cabozantinib, y sunitib.

3).- Inhibidores del receptor de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), con: ceritinib, y crizotinib.

Hoy hablaremos de los:

2 - Inhibidores de tirosina quinasas no receptores (no-RTK). El c-ABL celular codifica una no-RTK que desempeña funciones clave en las vías de señalización que regulan la proliferación inducida por el factor de crecimiento y en la regulación del crecimiento celular y el ciclo celular. c-ABL está fuertemente implicado en la leucemia mieloide crónica (CML), que está estrechamente asociada con una anomalía cromosómica conocida como el cromosoma Philadelphia. La proteína de fusión BCR-ABL tiene un papel causal en la transformación neoplásica de las células madre que conducen a CML. Los medicamentos incluidos: Imatinib, bosutinib, dasatinib, nilotinib, ponatinib, e ibrutinib.

Imatinib, el mesilato de imatinib (Glivec, Novartis) (1). Se trata de un fármaco oral que ha supuesto, la mayor revolución terapéutica de los últimos años en el mundo de los tratamientos dirigidos. Imatinib actúa inhibiendo la actividad Tirosina quinasa de tres tipos de proteínas:

• La proteína BCR-ABL que es la que se produce en aquellos casos de leucemia mieloide crónica que tienen el cromosoma Filadelfia positivo [Ph+](la inmensa mayoría). El gen de fusión BCR-ABL, ubicado en el cromosoma Filadelfia (lugar en donde fue descubierto), codifica una proteína con aumento en la actividad de tirosina quinasa, y por lo tanto, aumento en la estimulación de la división celular, en comparación con la proteína ABL normal. Imatinib es un fármaco diseñado para unirse a la proteína de fusión BCR-ABL. La presencia del fármaco bloquea la unión de ATP a la proteína, previniendo así el que ésta funcione como una tirosina quinasa.

• El receptor c-kit. Es un receptor de la membrana celular cuya activación determina crecimiemto celular. Cuando este receptor presenta un tipo de mutación que provoca que esté continuamente activado, imatinib puede bloquear esta activación.

• El receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR) que es de la misma familia que c-kit.

Esta triple actividad de imatinib le ha supuesto una demostrada actividad en dos enfermedades cuyas células tumorales tienen gran dependencia de alguno de estos tres mecanismos: la leucemia mieloide crónica Ph+; y los tumores del estroma gastrointestinal o GIST (gastro-intestinal stromal tumors).

Bosutinib (Bosulif, Pfizer) (1) inhibe la actividad de la quinasa BCR-ABL, bosutinib es además un inhibidor de la familia de quinasas Src, que incluye Src, Lyn y Hck; e inhibe mínimamente el receptor de PDGF y c-Kit. En pacientes adultos con leucemia mieloide crónica con cromosoma Philadelphia positivo, en fase crónica, fase acelerada o fase blástica, tratados previamente con uno o más inhibidores de la tirosina quinasa y para quienes imatinib, nilotinib y dasatinib no se consideran opciones adecuadas de tratamiento.

Dasatinib (Sprycel, Bristol-Myers Squibb) (1), inhibe la actividad de la quinasa BCR-ABL (ver Imatinib) y de las quinasas de la familia SRC (identificado originalmente como el gen transformante en el genoma del sarcoma de Rous que daba lugar al sarcoma en pollos) junto con otras quinasas oncogénicas específicas incluyendo c-KIT (ver Imatinib), los receptores quinasa de las efrinas (EPH) (efrinas, proteínas de señalización que son ligandos para los receptores de la familia EPH) y el receptor del PDGF-β (factor beta de crecimiento derivado de plaquetas). Aunque este compuesto es un potente inhibidor del dominio quinasa de BCR-ABL, se ha encontrado más recientemente que inhibe también las quinasas BTK (tirosina kinasa de Bruton) y TEC (tirosina-proteina quinasa).

Indicado en:

- leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica de nuevo diagnóstico cromosoma Filadelfia positivo (Ph+).

- leucemia mieloide crónica en fase crónica, acelerada o blástica, con resistencia o intolerancia al tratamiento previo, incluido el mesilato de imatinib.

- leucemia linfoblástica aguda cromosoma Filadelfia positivo y crisis blástica linfoide procedente de LMC con resistencia o intolerancia al tratamiento previo.

Aunque este compuesto es un potente inhibidor del dominio quinasa de BCR-ABL, se ha encontrado mas recientemente que inhibe también las quinasas BTK y TEC.

Nilotinib (Tasigna, Novartis Farmacéutica) (1), es un inhibidor potente de la actividad de la tirosina quinasa ABL de la oncoproteína BCR-ABL tanto en las líneas celulares como en las células leucémicas primarias cromosoma Filadelfia positivo. Tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica cromosoma Filadelfia positivo, de nuevo diagnóstico, en fase crónica.

Ponatinib (Iclusig, Ariad Pharma) (1), es un potente paninhibidor de BCR-ABL, el objetivo primario para ponatinib es BCR-ABL, una tirosina quinasa anormal que es característica de leucemia mieloide crónica y leucemia linfoblastica aguda (ALL) Filadelfia positiva. Para pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica, fase acelerada o fase blástica que sean resistentes a dasatinib o nilotinib y leucemia linfoblastica aguda (ALL) Filadelfia positiva que sean resistentes a dasatinib.

Ibrutinib (Imbruvica, Janssen-Cilag) (1), es una molécula pequeña que actúa como un potente inhibidor de la tirosina kinasa de Bruton (BTK), que es un miembro de las tirosina quinasa no receptores, y es una importante molécula de señalización de las vías del receptor de antígenos del linfocito B y de las vías del receptor de citoquinas. Para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto en recaída o refractario y pacientes adultos con leucemia linfática crónica que han recibido al menos un tratamiento previo. Se administra por vía oral.

miércoles, 15 de julio de 2015

Inhibidores de la Tirosina quinasa: 1. Inib tirosina quinasa receptores (2)

Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/

En la anterior comunicación hablamos dentro de

1. los inhibidores de las tirosina quinasas que funcionan como receptores (RTKs), de los

1).- Inhibidores del Receptor del factor de crecimiento epidérmico humano, con el afatinib, erlotinib; gefitinib; lapatinib.

Hoy hablaremos de los

2).- Inhibidores del receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR)

La angiogénesis es el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos capilares. Los tumores sólidos, independientemente de su tipo y origen, no pueden crecer más allá de un cierto tamaño, por lo que dependen de la creación de nuevos vasos sanguíneos para asegurar la supervivencia y el crecimiento de los tumores. La anti-angiogénesis tiene un número de ventajas potenciales, e incluyen los medicamentos: axitinib; cabozantinib, y sunitib

Axitinib (Inlyta, Pfizer) (1), es un potente y selectivo inhibidor de la tirosina quinasa de los receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3. Estos receptores están implicados en la angiogénesis patológica, en el crecimiento tumoral y en la progresión metastásica del cáncer. Para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma avanzado de células renales tras fracaso a un tratamiento previo con sunitinib o citoquinas. Se toma por vía oral.

Cabozantinib (Cometriq, Swedish Orphan Biovitrum) (1), Cabozantinib es una pequeña molécula que inhibe múltiples tirosina quinasas receptoras (RTK) implicadas en el crecimiento del tumor y angiogénesis, remodelación ósea patológica y la progresión metastásica del cáncer. Cabozantinib se evaluó por su actividad inhibidora frente a una variedad de quinasas y se identificó como un inhibidor de MET (proteína del receptor del factor de crecimiento de hepatocitos) y receptores de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) y RET. Para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de tiroides progresivo, avanzado localmente no extirpable o medularmente metastásico.

Sunitinib (Sutent, Pfizer) (1), se trata de un fármaco de administración oral con una potente capacidad de inhibir la actividad tirosina quinasa de tres tipos de receptores de membrana: PDGFR (receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas), c-kit (un receptor de la membrana celular cuya activación determina crecimiemto celular) y VEGFR. Este último (VEGFR), el receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular, tiene actividad tirosina quinasa en su dominio intracelular y su activación conduce a la neoangiogénesis. La doble actividad del sunitinib, inhibidor de la proliferación de las células tumorales y de la neoangiogénesis, ha supuesto un rápido desarrollo de la investigación con el mismo, sobre pacientes con cáncer de diversos tipos. Tiene las indicaciones aprobadas: Cancer de riñon, Tumores del estroma gastrointestinal (GIST, ver Imatinib), y Tumores pancreaticos neuroendocrinos.

3).- Inhibidores del receptor de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK, anaplastic lymphoma kinase). Al igual que muchos otros RTK, ALK está implicado en la oncogénesis, debido a anomalías genéticas. Uno de los pocos ejemplos de un RTK a estar involucrado tanto en la oncogénesis no-hematopoyetica y hematopoyética. Incluyen los medicamentos: ceritinib, crizotinib

Ceritinib (Zycadia, Novartis Farmacéutica) (1), es un inhibidor oral altamente selectivo y potente de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK). Ceritinib inhibe la autofosforilación de ALK, la fosforilación mediada por ALK de las proteínas de la vía de señalización descendente y la proliferación de las células cancerosas dependientes de ALK in vitro e in vivo. Para pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico avanzado, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), previamente tratado con crizotinib.

Crizotinib (Xalkori, Pfizer) (1), es una molécula pequeña, inhibidor selectivo del receptor tirosina quinasa ALK y sus variantes oncogénicas. Para pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico avanzado, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), previamente tratado.

martes, 14 de julio de 2015

Inhibidores de proteína quinasas; 1. inib tirosina quinasa receptores

Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/

Las proteína quinasas se caracterizan porque unen covalentemente un grupo fosfato, a partir de un ATP (adenosina trifosfato) donador, a residuos de serina, treonina y/o tirosina, de sus sustratos. La reacción de fosfotransferencia requiere la presencia de tres sitios específicos: un sitio de unión de ATP, un dominio que cataliza la transferencia de un grupo fosfato del ATP, y un sitio para la unión del sustrato. De las 520 proteína quinasas identificadas (hasta un momento determinado), 90 son tirosina quinasas, 43 son “tirosina quinasas like” (similares) y el resto, son serina/treonina quinasas.

Las tirosina quinasas se dividen generalmente en dos grupos:

tirosina quinasas que funcionan como receptores (RTKs) y tirosina quinasas no-receptores (no-RTKs). Las primeras, son proteínas transmembrana que contienen un dominio extracelular por el que se unen a diferentes ligandos, y un dominio intracelular, con actividad tirosina quinasa.

Las tirosina quinasas que no son receptores de membrana, son proteínas intracelulares (encimas citoplasmicas) que funcionan más allá de las RTK en las rutas de trasducción de señal.

La actividad tirosina quinasa de RTKs, se activa, por la unión de un ligando y subsiguiente dimerizacion del receptor. Como consecuencia, el dominio catalítico intracelular del receptor activado se autofosforila en residuos de tirosina. Estos residuos de tirosina transmiten la señal hacia el interior celular, a través de tirosina quinasas no receptoras, o de serina/treonina quinasas. La cascada de sucesos de fosforilación resulta en amplificación y transmisión intracelular de la señal de crecimiento hacia el núcleo.

Los fármacos dirigidos a impedir esta reacción Tirosina quinasa, con actividad en algunos tumores que son particularmente dependientes de este proceso enzimático, son los llamados Inhibidores de la Tirosina quinasa. Se trata de fármacos orales, habitualmente bien tolerados y que se pueden tomar prolongadamente, si el paciente no presenta mucha toxicidad, hasta que la enfermedad se haga resistente a ellos.

Las dianas intracelulares como Tirosina quinasas, entre otras, son inhibidas mediante compuestos químicos, no biotecnológicos, de bajo peso molecular (<1kDa), llamadas «pequeñas moléculas», frecuentemente denominadas con el sufijo «inib» (de inhibidores). Además de su menor tamaño, las pequeñas moléculas presentan las ventajas sobre los fármacos biotecnológicos, de su menor coste, su administración oral y la ausencia de inmunogenicidad y su secuela, la formación de anticuerpos humanos anti-quiméricos o anti-humanos, que inhiben la acción del fármaco.

- Inhibidores de las tirosina quinasas receptores (RTKs)

1).- Inhibidores del Receptor del factor de crecimiento epidérmico humano. Los cuatro miembros de la familia, EGFR (HER-1), HER-2, HER-3 y HER-4, están implicados en el desarrollo y progresión de numerosos tumores humanos. Los inhibidores incluyen: afatinib, erlotinib; gefitinib; lapatinib

Afatinib (Giotrif, Boehringer Ingelheim) (1), es un inhibidor potente, selectivo e irreversible de receptores de la familia EGFR. Afatinib se une covalentemente a los dominios quinasa de HER-1, HER-2, y HER-4 y bloquea de forma irreversible las vías de señalización de los miembros de la familia EGFR. En pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras de tirosina quinasa asociada al EGFR.

Erlotinib (Tarceva, Roche Farma) (1), se trata de un inhibidor de la tirosina quinasa asociada al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 1 (EGFR o HER-1). Erlotinib inhibe potentemente la fosforilación intracelular del EGFR. El EGFR se expresa en la superficie de células normales y cancerosas. Ha alcanzado su aprobación por administración oral como tratamiento del cáncer de pulmón de célula no pequeña cuando han fallado la quimioterapia convencional de primera línea y como primera línea cuando se han detectado determinadas mutaciones en el receptor de EGFR de ese tumor y en cáncer de páncreas.

Gefitinib (Iressa, AstraZeneca Farmacéutica) (1), es una molécula pequeña que inhibe selectivamente la tirosina quinasa asociada al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano y es un tratamiento efectivo para pacientes con tumores con mutaciones activadoras del dominio de la tirosina quinasa del EGFR independientemente de la línea del tratamiento. Para pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras de tirosina quinasa asociada al EGFR.

Lapatinib (Tyverb, Novartis Farmacéutica) (1), es una pequeña molécula inhibidora de la actividad tirosina quinasa del receptor HER-2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2). De este modo, lapatinib es eficaz en tumores con sobreexpresión de HER-2, básicamente cáncer de mama. Actualmente lapatinib está indicado, bien sea en combinación con quimioterapia o con tratamiento hormonal, en cáncer de mama HER-2 positivo, cuando trastuzumab ya no es eficaz.

jueves, 9 de julio de 2015

Proteínas de fusión, moléculas -cept

Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/

Las proteínas de fusión (FP) obtenidas por técnica recombinante mediante la fusión de la fracción Fc (fragmento constante) de una inmunoglobulina humana IgG1, con un receptor soluble humano natural o ligando de una molécula diana. Las FP mantienen de las moléculas humanas la función del receptor soluble o ligando, y necesitan la fracción Fc de la IgG1, para alcanzar una vida media biológica suficiente. En nuestro país como FPs, se encuentran disponibles abatacept, aflibercept, belatacept, y etanercept.

La mayoría de estas proteínas de fusión se dirigen a interacciones receptor-ligando, trabajando ya sea como antagonistas para bloquear la unión al receptor (por ejemplo, etanercept, aflibercept, rilonacept, belatacept, abatacept) o como agonistas para estimular directamente la función del receptor para reducir la actividad inmune (por ejemplo, alefacept)

Las DCI para las proteínas de fusión están compuestas de un prefijo, una partícula A, y un sufijo. La partícula A es un infijo, es decir una partícula que va entre el prefijo y el sufijo.

prefijo + infijo A (objetivo, órgano) + sufijo

P.ej. Afli ……. ber……… cept

•El sufijo para las moléculas receptoras, nativas o modificadas es -cept.

•Un infijo situado antes del sufijo designaría el objetivo.

-ba-receptores del factor activante de las células B, p.ej. briobacept, abatacept

-ber- receptores del factor de crecimiento endotelial vascular, p.ej. aflibercept, conbercept

-co- receptores de complemento, p.ej. mirococept

-ner- receptores del factor de necrosis tumoral (TNF), p.ej. baminercept, etanercept, lenercept, onercept

• El prefijo debe ser al azar, y su único requisito es el de contribuir a un nombre eufónico (armonioso, suena bien) y distintivo.

Abatacept (Orencia, Bristol-Myers Squibb) (1), es una proteína de fusión formada por el dominio extracelular del antígeno 4 asociado al linfocito-T citotóxico humano (Cytotoxic T lymphocyte antigen 4), unido a un fragmento modificado Fc (fragmento constante) de la inmunoglobulina humana IgG1. En combinación con metotrexato, está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada a un tratamiento previo y para para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil poliarticular

Aflibercept (Zaltrap, Sanofi-Aventis; Eylea, Bayer) (1), es una proteína de fusión recombinante, formada por porciones de los lugares de unión del Factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) de los dominios extracelulares de los receptores humanos 1 y 2 del VEGF (VEGFR-1 y 2), fusionados con una porción Fc (fragmento constante) de la IgG1 humana. Aflibercept (Zaltrap) en perfusión en combinación con quimioterapia, está indicada en adultos con cáncer colorrectal metastásico, que es resistente a o ha progresado después de un régimen con oxaliplatino. Aflibercept (Eylea) administrada exclusivamente por inyección intravítrea está indicado para el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad neovascular (exudativa) en pacientes adultos.

Belatacept (Nulojix, Bristol-Meyers Squibb) (1) es una proteína de fusión soluble formada por un dominio extracelular modificado del antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico humano (Cytotoxic T lymphocyte antigen 4) unido a una porción del fragmento Fc de un anticuerpo inmunoglobulina G1 humana. Se utiliza para prevenir el rechazo de un trasplante renal. Inhibe la actividad de los linfocitos T, las células del sistema inmunitario implicadas en el rechazo de órganos. Los linfocitos T tienen que ser «activados» para que puedan actuar. Esa activación se produce cuando determinadas moléculas se unen a los receptores situados en su superficie. El belatacept se ha diseñado para unirse a dos de esas moléculas, llamadas CD80 (cluster of differentiation 80) y CD86. Al unirse a ellas, evita la activación de los linfocitos T y previene el rechazo del órgano trasplantado.

Etanercept (Enbrel, Pfizer en la UE (1); en EEUU lo comercializan Pfizer y Amgen; en Japon Takeda), una proteína dimérica de fusión que consta de una parte extracelular constituida por la porción de reconocimiento de ligandos del receptor p75 del factor de necrosis tumoral (TNFr) y de otra parte constituida por la porción Fc (fragmento constante) de la inmunoglobulina humana IgG1 obtenida por tecnología del ADN recombinante. Para la artritis reumatoide de moderada a grave; Se une específicamente al factor de necrosis tumoral (TNF) bloqueando su interacción con los receptores del TNF de la superficie de la célula.

(1) La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu