En las dos anteriores
comunicaciones hablamos dentro de
1. Los inhibidores de las
tirosina quinasas que funcionan como receptores (RTKs), de los
1).- Inhibidores
del Receptor del factor de
crecimiento epidérmico humano con: afatinib, erlotinib; gefitinib; lapatinib.
2).-
Inhibidores del receptor del factor de crecimiento
del endotelio vascular (VEGFR), con: axitinib; cabozantinib, y sunitib.
3).-Inhibidores
del receptor de la quinasa del
linfoma anaplásico (ALK), con: ceritinib, crizotinib.
2. Los inhibidores de las
tirosina quinasas no receptores (no-RTKs), con: imatinib, bosutinib,
dasatinib, nilotinib, ponatinib, e ibrutinib.
Hoy
hablaremos de los:
3. Los Inhibidores de las serina/treonina quinasas
1).- Inhibidores de las
proteina quinasas activadas por
mitogeno (MAPKs)
Las MAPK (anteriormente llamadas ERKs) regulan diversas
actividades celulares incluyendo la expresión génica, la mitosis, el
metabolismo, la motilidad, la supervivencia celular, la apoptosis y la diferenciación.
Las vías de MAPK consisten, básicamente, de un módulo de tres componentes en el
que una cascada de eventos de fosforilación sucesivamente activan una MAP quinasa
quinasa quinasa (MAPKKK), una MAP quinasa quinasa (MAPKK), y una MAP quinasa (MAPK).
MAPK puede fosforilar sustratos directamente, o puede fosforilar todavía otra
quinasa (MAPK proteína quinasa activada o MAPKAPK), que después fosforila sustratos.
El papel de MAPK en el cáncer está bien documentado y se ha revisado recientemente.
De todos los inhibidores de las MAPK estudiados solo esta comercializado: trametinib.
Nota: MEK (tambien es conocido como MAPKK), así MAPKK1/MEK1
and MAPKK2/MEK2. MAPK fue originalmente llamada quinasas reguladas por
señales extracelulares (extracellular signal-regulated kinases, ERKs)
Trametinib (Mekinist, Novartis Farmacéutica) (1), es un inhibidor alostérico, reversible, altamente
selectivo, de la señal extracelular activada por mitógenos que regula la activación
y la actividad quinasa, de las quinasas MEK1 y MEK2. Las proteínas MEK (MAPKK)
son componentes de la vía de señalización
extracelular relacionada con quinasas. En el melanoma y en otros tipos de
cáncer, esta vía está activada frecuentemente por isoformas mutadas de BRAF
(B-Raf) que activan MEK. Trametinib inhíbe la activación de MEK por BRAF e
inhíbe la actividad quinasa de MEK. Trametinib está indicado para el
tratamiento de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con
mutación BRAFV600.
2).- Inhibidores
de la serina/treonina quinasa Raf. La
familia de quinasas Raf se compone de los miembros de c-Raf-1, B-Raf(BRAF) y A-Raf
en los seres humanos. El c-Raf-1 es el homologo humano de Raf viral. El nombre Raf
se deriva de fibrosarcoma transformándose rápidamente y esta proteína resultó
ser la primera oncoproteína con actividad serina/treonina quinasa. La unión de
ligandos extracelulares a sus receptores afines activa la pequeña proteína G
Ras, que en su forma unido-GTP recluta y activa Raf. Raf activado, a su vez
activa la especificidad dual de las proteína quinasas MEK1 y MEK 2. MEK 1 y
MEK2 activados fosforilan y activan las quinasas reguladas por señales
extracelulares MAPK1.
B-Raf (BRAF), en lugar de la más estudiada c-Raf-1 parece
ser la isoforma principal que empareja Ras a MAPK. La vía de Ras-Raf-MEK- MAPK
ha sido asociado con cánceres humanos debido a que mutaciones oncogénicas en
Ras se producen en aproximadamente el 15% de los cánceres y MAPK es
hiperactivado en ~ 30% de tumores humanos. De los inhibidores de las quinasas Raf estan comercializados: dabrafenib, regorafenib,
sorafenib y vemurafenib
Dabrafenib (Tafinlar, Novartis
Farmacéutica) (1), es un inhibidor de quinasas RAF. Las mutaciones
oncogénicas en BRAF conducen a la activación constitutiva de la vía
RAS/RAF/MEK/MAPK. Las mutaciones BRAF se han identificado de manera muy
frecuente en tipos de cáncer específicos, siendo aproximadamente el 50%
melanomas. La mutación BRAF observada con mayor frecuencia es la V600E que
representa aproximadamente el 90% de las mutaciones BRAF observadas en
melanoma. Para el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con melanoma
no resecable o metastásico con mutación BRAFV600
Regorafenib
(Stivarga, Bayer Hispania) (1), es un fármaco antitumoral oral que bloquea de forma potente varias
proteina quinasas, incluidas las quinasas implicadas en la angiogénesis tumoral
(VEGFR1, -2, -3, TIE2), la oncogénesis (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E)
y el microambiente tumoral (PDGFR, FGFR). En concreto, regorafenib inhibe el
KIT mutado, un importante controlador oncogénico en los tumores del estroma
gastrointestinal, y, por lo tanto, bloquea la proliferación celular tumoral.
Está indicado en cáncer colorrectal metastásico y tumores del estroma
gastrointestinal (GIST) irresecables o metastásicos que progresaron durante el
tratamiento previo con imatinib y sunitinib o son intolerantes al mismo.
Sorafenib (Nexavar, Bayer Hispania) (1), es un
inhibidor multiquinasa que ha demostrado poseer propiedades tanto
antiproliferativas como antiangiogénicas in vitro e in vivo. La progresión de carcinoma
de células renales implica alteraciones en la serina/treonina quinasa c-RAF, mientras
que hasta el 70% de los tejidos de melanoma llevan mutaciones en B-RAF. En un
cribado para los inhibidores de c- RAF fue descubierto el sorafenib. Este
fármaco también inhibe de tipo salvaje B- RAF y el mutante BRAFV599E,
aunque de 5 a 10 veces menos potente. Por otra parte, se ha demostrado que
inhibe los receptores tirosina quinasas VEGFR2, FLT-3, PDGFR y c-Kit. Las RAF
quinasas son quinasas serina/treonina, mientras que c-KIT, FLT-3, VEGFR-2,
VEGFR-3 y PDGFR-ß son receptores tirosina quinasa. Está indicado en Carcinoma
hepatocelular, Carcinoma de células renales y Carcinoma diferenciado de
tiroides.
Vemurafenib (Zelboraf,
Roche Farma) (1), es una
molécula de bajo peso molecular, que se administra por vía oral, inhibidor de
la serina/treonina quinasa BRAF. Las mutaciones en el gen BRAF, las cuales
sustituyen el aminoácido valina en la posición 600, dan lugar a la activación
de las proteínas BRAF, las cuales actúan promoviendo la proliferación celular
en ausencia de los factores de crecimiento que normalmente son requeridos para
la proliferación. Está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes
adultos con melanoma no resecable o metastásico con mutación de BRAFV600 positiva.
4. Inhibidores de la familia de quinasas asociadas a Janus. Inhibidor
que funciona al inhibir la actividad de uno o mas quinasas
asociadas a Janus (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2), así
interfiriendo con la vía de señalización JAK-STAT. Las quinasas asociadas a Janus (JAK) son
una familia de proteínas pertenecientes a las enzimas asociadas a receptores de
citoquinas. Son tirosinas quinasas no específicas. Aquí se incluye ruxolitinib
Ruxolitinib, (Jakali,
Novartis) (1), es un inhibidor selectivo de las quinasas asociadas a Janus
(JAK) con selectividad para los subtipos JAK1 y JAK2 de este enzima, Estas quinasas median la transducción de señales de
varias citoquinas y factores de crecimiento que son importantes para la
hematopoyesis y para la función inmune. En Mielofibrosis y
Policitemia vera.
(1) La información detallada de este medicamento está
disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 >> pinchar keyword
search y en el cuadro poner: Nombre (comercial); Active
substance or common name (DCI); Therapeutic indication; ATC Code, y ticar la
casilla que corresponda.
No hay comentarios:
Publicar un comentario