Pharmaceutical Research and
Manufacturers of America (PhRMA) (http://phrma.org/), representa
a las principales compañias biotecnologícas e investigadoras biofarmacéuticas
del país. En 2015, las compañías miembros de PhRMA invirtieron 58,8 mil
millones de dólares en investigación en el desarrollo de nuevos medicamentos. Voy a destacar algunos informes que me han parecido
importantes.
Informe de 2015: Medicamentos en desarrollo para el cáncer. Las Compañias
de investigación biofarmacéutica de Estados Unidos están actualmente trabajando
para desarrollar 836 medicamentos y vacunas para tratar una amplia gama de
tipos de cáncer, según un informe publicado el 10/09/15 (http://phrma.org/sites/default/files/pdf/oncology-
informe-2015.pdf) por la PhRMA que pone de relieve el Informe anual
de Progreso sobre el Cáncer de la
Asociación Americana para la Investigación del cáncer (AACR).
Todos
ellos están en ensayos clínicos o pendientes de revisión por la FDA. Muchos de
los medicamentos en proyecto de hoy están utilizando nuevos enfoques para
atacar el cáncer a nivel molecular. Los medicamentos en desarrollo incluyen:
123
para el cáncer de pulmón; 106 para varios tipos de leucemia; 92 para linfoma,
incluyendo el linfoma no Hodgkin; 82 para cáncer de mama; 58 para los tumores
cerebrales, entre ellos gliomas; 53 para cáncer de piel incluyendo el melanoma.
Entre
los 836 medicamentos y vacunas en desarrollo, son tratamientos posibles para:
-
Cáncer colorectal. Un anticuerpo
monoclonal humanizado en desarrollo para el cáncer colorrectal metastásico se
dirige a la proteína de la superficie celular "endosialina", que se
expresa en células que son parte de la estructura de los vasos sanguíneos del
tumor. En estudios preclínicos, el bloqueo de la función de endosialina inhibió
el crecimiento tumoral y la metástasis (ontuxizumab
(Morphotek), un anticuerpo monoclonal humanizado que reconoce endosialina.
Actualmente en Fase II para cáncer colorrectal; melanoma maligno; y sarcoma de
tejidos blandos; en Fase I para linfoma; y tumores sólidos).
-
Carcinoma hepatocelular. Un
medicamento en desarrollo para carcinoma hepatocelular (la forma más común de
cáncer de hígado), es una molécula pequeña, inhibidor de quinasa diseñado para
bloquear selectivamente el factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta)
de señalización. La sobreexpresión de TGF-beta en células puede mejorar el
crecimiento del tumor y intensificar la metástasis (galunisertib (Ely Lilly) una molécula pequeña inhibidora de
TGFβRI, que es hasta la fecha el más avanzado inhibidor de la señalización de
TGFβ en desarrollo clínico).
-
Sarcoma de tejidos blandos. En los
tumores sólidos malignos, los niveles de oxígeno son a menudo bajos (llamada
hipoxia tumoral) en relación con los niveles de oxígeno en el tejido sano. La
hipoxia tumoral está asociada con la progresión del tumor, metástasis, y la
resistencia a la quimioterapia y la radioterapia. Un medicamento en desarrollo
se activa cuando alcanza la región hipóxica del entorno del tumor donde al
final mata a las células tumorales en sus proximidades (profármacos activados
por hipoxia, HAPs), atacando esencialmente el tumor desde el interior (evofosfamida (profármaco activado por
hipoxia) medicamento huérfano, con sus ensayos actualmente, Julio 2016,
suspendidos o no continuados. Sin embargo el tarloxotinib (Threshold Pharmaceuticals) inhibidor pan ERBB
activado por hipoxia, es alentador en los primeros pasos hacia ese objetivo, en
dos ensayos multicéntricos de fase 2; el tarloxotinib antagonista del receptor
del factor de crecimiento epidérmico; inhibidor de la proteína tirosina
quinasa. Actualmente en Fase II en cáncer de cabeza y cuello; y cáncer de
pulmón no microcítico)
- Cáncer de estómago. Un anticuerpo monoclonal
en las pruebas para cáncer de estómago con alta expresión MET (factor de
transición mesenquimal-epitelial) está diseñado para inhibir el factor de
crecimiento de hepatocitos (HGF)/factor dispersión de unión al receptor de
c-MET. La vía de señalización de HGF / c-Met se cree que desempeña un papel en
el crecimiento del tumor y las metástasis en muchos cánceres, incluyendo cáncer
de estómago. Un análisis exploratorio de biomarcadores encontró que la adición
del medicamento a la quimioterapia mejoró la supervivencia global media en
pacientes con tumores que expresan altos niveles de proteína MET. (AMG 337 (inhibidor de c-MET, Amgen) en
Fase II de cáncer gástrico; cáncer de esófago; y tumores sólidos Tambien se ha
observado mejora en la supervivencia global en pacientes con adenocarcinoma
gástrico avanzado en los que el tratamiento con rilotumumab anticuerpo monoclonal inhibidor del factor de
crecimiento de hepatocitos / factor de dispersión, en combinación con quimioterapia
se comparó con quimioterapia sola).
Lista 2015 de
los 836 medicamentos en desarrollo para el cáncer (http://phrma.org/sites/default/files/pdf/2015_cancer_drug_list.pdf)
Lista de los 247 medicamentos de la lista de cáncer
sanguineo en desarrollo, (http://www.phrma.org/sites/default/files/pdf/blood-cancers-list.pdf)
Investigando los medicamentos para el cáncer:
Los contratiempos y abordajes escalonados (Researching
Cancer Medicines: Setbacks and Stepping Stones). PhRMA 2014 (http://www.phrma.org/sites/default/files/pdf/2014-cancer-setbacks-report.pdf)
Un
análisis de tres cánceres difíciles de tratar - melanoma, cáncer de pulmón y
cáncer cerebral - muestra lo difícil que puede ser el proceso. Se han
completado con las aprobaciones (Novel Drug Approvals) a finales de 2014, 2015
y 2016 en estos ámbitos.
Desde
1998 hasta 2014, ha habido 96 intentos fallidos para desarrollar fármacos para
tratar el melanoma, 167 para el cáncer de pulmón, y 75 para el cáncer de
cerebro. En el mismo período también hemos visto medicamentos contra todo
pronóstico y atención avanzada, aprobados por la FDA: 7 nuevos medicamentos
para tratar el melanoma, 10 para cáncer de pulmón, y 3 para el cáncer de
cerebro.
-
Melanoma. Desde 1998, un total de 96
medicamentos en investigación en el desarrollo de melanoma fueron
"discontinuados", "suspendidos" o "sin desarrollo
informado". Estos esfuerzos de investigación sin éxito allanaron el camino
para los 7 medicamentos aprobados por la FDA en el mismo periodo. Hoy en día, más de 50 nuevos medicamentos
para melanoma están en desarrollo
clínico en los Estados Unidos.
Entre
1998, cuando la interleukina-2 fue aprobada por la FDA, y 2011, no se aprobaron
nuevos medicamentos. En los últimos tres años, sin embargo, 6 nuevos
medicamentos llegaron a estar disponibles. Cinco de ellos se indicaron
específicamente para la fase final o melanoma metastásico. La aprobación por la
FDA de 3 fármacos - vemurafenib
(17/8/2011), dabrafenib (29/5/13), y
trametinib (29/5/13) - que se dirigen
a mutaciones genéticas específicas para interrumpir vías de señalización
celular y detener o retardar el crecimiento del tumor. Al aprobar ipilimumab en 25/3/2011, la FDA lo
describió como "la primera terapia ... para demostrar claramente que los
pacientes con melanoma metastásico viven más tiempo al tomar este tratamiento”.
Otra
inmunoterapia fue aprobada en 2014, pembrolizumab
es el primero de una nueva clase de medicamentos aprobados por la FDA que
bloquea la vía celular PD-1 (la proteína "receptores de muerte
programada"). Tambien en 2014 se aprobó nivolumab para tratar a pacientes con melanoma no resecable (no
puede ser eliminado mediante cirugía) o el metastásico (avanzado) que ya no
responden a otros fármacos.
En
2015, cobimetinib para ser utilizado
en combinación con vemurafenib para tratar el melanoma avanzado que se ha
extendido a otras partes del cuerpo o no puede ser eliminado mediante cirugía,
y que tiene un cierto tipo de gen anormal.
-
Cáncer de pulmón. Desde 1998, sólo 10
medicamentos han sido aprobados para tratar el cáncer de pulmón, mientras que
otros 167 medicamentos fallaron en los ensayos clínicos. Se están estudiando 98
nuevos medicamentos para el cáncer de pulmón en los Estados Unidos.
Los
investigadores han desarrollado una nueva clase de inhibidores de EGFR,
incluyendo el erlotinib (2004) y afatinib (2013), para detener o
retardar el crecimiento del cáncer de pulmón. Erlotinib fue primero aprobado
por la FDA en 2004, y siguió en 2013 un diagnóstico (Cobas prueba de mutación
del EGFR v2) para identificar a los pacientes con la mutación EGFR, lo que
mejoró capacidad de los médicos para dirigir el medicamento a los pacientes con
más probabilidades de beneficiarse del tratamiento. En 2011, la FDA aprobó un
medicamento dirigido llamada crizotinib,
que actúa mediante el bloqueo de la forma mutada del gen ALK, alterando de esta
manera la señalización celular y previniendo que las células cancerosas crezcan
y se dividan.
En
2014, un nuevo inhibidor de ALK, ceritinib,
fue aprobado por la FDA para pacientes que han tomado previamente crizotinib,
pero cuyos tumores desarrollaron resistencia y progresaron. Los resultados de
los ensayos clínicos indican que los pacientes con NSCLC metastásico positivo a ALK cuyos tumores habían
crecido mientras estaban tratados con crizotinib o que se convirtieron en
intolerantes a crizotinib, respondieron a ceritinib.
Otros
avances en tratamientos de cáncer de pulmón también se han realizado a través
del uso de inhibidores de la angiogénesis. Los medicamentos de esta clase cortan
el crecimiento de vasos sanguíneos que los tumores necesitan para crecer y
sobrevivir. En 2006, la FDA aprobó el bevacizumab
para ser utilizado en combinación con quimioterapia para pacientes con cáncer
de pulmón de células no microcíticas.
En
2012, la FDA aprobó el paclitaxel nanopartículas
en base a estudios que mostraban que la forma de nanopartículas beneficiaban a
más pacientes que la quimioterapia con paclitaxel tradicional por sí sola.
En
2015 se aprobò necitumumab para
tratar a pacientes con cáncer de pulmón no microcítico escamoso (NSCLC) avanzado (metastásico) que no hayan recibido
previamente medicación específica para el tratamiento de su cáncer de pulmón
avanzado; osimertinib para tratar
ciertos pacientes con cáncer de pulmón no microcítico; alectinib para tratar el cáncer de pulmón positivo a ALK.
-
Tumores cerebrales. Desde 1998, sólo
ha habido 3 aprobaciones de nuevos fármacos para el cáncer de cerebro, mientras
que otros 75 medicamentos han fallado en el proceso de desarrollo al haber sido
interrumpidos, suspendidos, o sin desarrollo informado. En 2014, 47 medicamentos
se encuentran en desarrollo en los Estados Unidos para combatir el cáncer
cerebral.
Los
inhibidores de la angiogénesis utilizan un enfoque específico para retardar el
crecimiento del tumor cerebral mediante la prevención de la formación de nuevos
vasos sanguíneos. Uno de estos tratamientos, el bevacizumab, fue aprobado por la FDA en 2009 para el tratamiento
del GBM (glioblastoma multiforme). Una segunda terapia dirigida, everolimus, fue aprobado por la FDA en
2010 para tratar el astrocitoma subependimario de células gigantes, un tumor
cerebral de crecimiento lento. El medicamento actúa sobre una proteína llamada
mTOR que ayuda a que las células crezcan y se dividan.
