Las proteína quinasas se caracterizan porque unen
covalentemente un grupo fosfato, a partir de un ATP (adenosina trifosfato) donador,
a residuos de serina, treonina y/o tirosina, de sus sustratos. La reacción de
fosfotransferencia requiere la presencia de tres sitios específicos: un sitio
de unión de ATP, un dominio que cataliza la transferencia de un grupo fosfato
del ATP, y un sitio para la unión del sustrato. De las 520 proteína quinasas
identificadas (hasta un momento determinado), 90 son tirosina quinasas, 43 son “tirosina
quinasas like” (similares) y el resto, son serina/treonina quinasas.
Las tirosina quinasas se
dividen generalmente en dos grupos:
tirosina quinasas que funcionan como receptores
(RTKs) y tirosina quinasas no-receptores (no-RTKs). Las primeras, son
proteínas transmembrana que contienen un dominio extracelular por el que se
unen a diferentes ligandos, y un dominio intracelular, con actividad tirosina
quinasa.
Las tirosina quinasas que no
son receptores de membrana, son proteínas intracelulares (encimas citoplasmicas)
que funcionan más allá de las RTK en las rutas de trasducción de señal.
La actividad tirosina quinasa
de RTKs, se activa, por la unión de un ligando y subsiguiente dimerizacion del
receptor. Como consecuencia, el dominio catalítico intracelular del receptor
activado se autofosforila en residuos de tirosina. Estos residuos de tirosina transmiten la señal hacia el interior celular, a través
de tirosina quinasas no receptoras, o de serina/treonina quinasas. La cascada
de sucesos de fosforilación resulta en amplificación y transmisión intracelular
de la señal de crecimiento hacia el núcleo.
Los fármacos dirigidos a
impedir esta reacción Tirosina quinasa, con actividad en algunos tumores que
son particularmente dependientes de este proceso enzimático, son los llamados Inhibidores
de la Tirosina quinasa. Se trata de fármacos orales, habitualmente bien
tolerados y que se pueden tomar prolongadamente, si el paciente no presenta
mucha toxicidad, hasta que la enfermedad se haga resistente a ellos.
Las
dianas intracelulares como Tirosina quinasas, entre otras, son inhibidas
mediante compuestos químicos, no biotecnológicos, de bajo peso molecular
(<1kDa), llamadas «pequeñas moléculas», frecuentemente denominadas con el
sufijo «inib» (de inhibidores).
Además de su menor tamaño, las pequeñas moléculas presentan las ventajas sobre
los fármacos biotecnológicos, de su menor coste, su administración oral y la
ausencia de inmunogenicidad y su secuela, la formación de anticuerpos humanos anti-quiméricos
o anti-humanos, que inhiben la acción del fármaco.
- Inhibidores de las tirosina quinasas receptores (RTKs)
1).- Inhibidores
del Receptor del factor de
crecimiento epidérmico humano. Los cuatro miembros de la familia, EGFR (HER-1), HER-2,
HER-3 y HER-4, están implicados en el desarrollo y progresión de
numerosos tumores humanos. Los inhibidores incluyen: afatinib, erlotinib; gefitinib; lapatinib
Afatinib
(Giotrif, Boehringer Ingelheim) (1), es un inhibidor potente, selectivo e irreversible de
receptores de la familia EGFR. Afatinib se une covalentemente a los dominios
quinasa de HER-1, HER-2, y HER-4 y
bloquea de forma irreversible las vías de señalización de los miembros de la
familia EGFR. En pacientes
adultos con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico con
mutaciones activadoras de tirosina quinasa asociada al EGFR.
Erlotinib (Tarceva, Roche Farma) (1), se trata de un inhibidor de la
tirosina quinasa asociada al receptor del factor de crecimiento epidérmico
humano tipo 1 (EGFR o HER-1). Erlotinib inhibe potentemente la fosforilación
intracelular del EGFR. El EGFR se expresa en la superficie de células normales
y cancerosas. Ha alcanzado su aprobación por administración oral como
tratamiento del cáncer de pulmón de célula no pequeña cuando han fallado la
quimioterapia convencional de primera línea y como primera línea cuando se han
detectado determinadas mutaciones en el receptor de EGFR de ese tumor y en
cáncer de páncreas.
Gefitinib (Iressa, AstraZeneca
Farmacéutica) (1), es una
molécula pequeña que inhibe selectivamente la tirosina quinasa asociada al receptor
del factor de crecimiento epidérmico humano y es un tratamiento efectivo para
pacientes con tumores con mutaciones activadoras del dominio de la tirosina
quinasa del EGFR independientemente de la línea del tratamiento. Para pacientes
adultos con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico
con mutaciones activadoras de tirosina quinasa asociada al EGFR.
Lapatinib (Tyverb, Novartis Farmacéutica) (1), es una pequeña molécula
inhibidora de la actividad tirosina quinasa del receptor HER-2 (Human Epidermal
Growth Factor Receptor 2). De este modo, lapatinib es eficaz en tumores con
sobreexpresión de HER-2, básicamente cáncer de mama. Actualmente lapatinib está
indicado, bien sea en combinación con quimioterapia o con tratamiento hormonal,
en cáncer de mama HER-2 positivo, cuando trastuzumab ya no es eficaz.
(1) La información detallada de este medicamento está
disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 >> pinchar keyword search y en el cuadro poner: Nombre
(comercial); Active substance or common name (DCI); Therapeutic indication;
ATC Code y ticar la casilla que corresponda.
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