En
las comunicaciones anteriores se habló de “la prescripción agnóstica” (Blog 21/03/2018), y de “otros frenos en la respuesta
inmune que un tumor puede usar” (Blog 22/03/2018). En esta se habla de los
agonistas de los activadores de las células T.
Agentes que se dirigen a
los activadores de las células T, como OX40 y CD137
Agonistas del receptor
OX-40.
OX-40 es un receptor coestimulante que se une a su único ligando conocido,
OX-40L, iniciando los eventos de señalización celular necesarios para la
activación completa de las células T después de su reconocimiento de un
antígeno extraño. OX40 se encuentra en la superficie de las células T de 24 a
48 horas después del cebado del antígeno. OX40, al igual que muchas de las
otras moléculas coestimuladoras y coinhibitorias (el grupo de receptores que desempeñan
el papel opuesto por desactivar células T, que incluye CTLA-4 y PD-1), es un
miembro de la superfamilia de proteínas del factor de necrosis tumoral (TNF).
La unión de OX40 y OX40L, que se encuentra en la superficie de las APC (célula
presentadoras de antígeno) activadas, desencadena la vía de señalización OX40.
Finalmente, las señales OX40 culminan en activación aumentada de células T,
supervivencia de células T prolongada, generación de una respuesta memoria,
prevención de tolerancia de células T y posiblemente reducción de la actividad
inmunosupresora de células T reguladoras. La expresión más alta de OX40 parece
estar en células T reguladoras que infiltran tumores, que tienen una función
inmunosupresora.
Los agonistas de OX-40
imitan el efecto de OX-40L y aumentan la señalización de OX-40, y por lo tanto
conducen a la supresión de la respuesta inmune antitumoral en pacientes con
cáncer. Los agonistas de OX-40 en combinación con inmunoterapias de punto de
control, resección quirúrgica y radioterapia han demostrado resultados
prometedores para el tratamiento de pacientes con cáncer.
La mayoría de los fármacos
candidatos como agonistas del receptor OX-40 se están desarrollando como
anticuerpos monoclonales. Estos candidatos agonistas son aproximadamente nueve
en diferentes etapas de desarrollo, entre ellos:
Vonlerolizumab (MOXR0916, Genentech), anticuerpo monoclonal humanizado agonista de OX40 (miembro
4 de la superfamilia de los receptores del factor de necrosis tumoral (TNFR),
ACT35, OX40, CD134)]. Un ensayo fase 1 en pacientes con tumores sólidos localmente avanzados
o metastásicos; un ensayo fase 2 de vonlerolizumab en combinación con
atezolizumab versus placebo y atezolizumab, en participantes con carcinoma
urotelial localmente avanzado o metastásico.
GSK3174998 (GlaxoSmithKline), un anticuerpo monoclonal humanizado
agonista del receptor OX40, que se identificó mediante una colaboración con MD
Anderson Cáncer Center. Un ensayo fase I en humanos para evaluar GSK3174998
como monoterapia y en combinación con pembrolizumab (Keytruda, Merck).
Agonistas de CD137. CD137
(4-1BB) es una glucoproteína de superficie de la familia de receptores del
factor de necrosis tumoral (TNFR) / factor de crecimiento nervioso (NGF), que
puede inducirse sobre una variedad de subconjuntos de leucocitos. Sobre células
T y NK, CD137 se expresa después de la activación y, si está ligado por su
ligando natural (CD137L), transmite señales mediadas por poliubiquitinación a
través del factor 2 asociado al receptor de TNF que inhibe la apoptosis,
mientras mejora la proliferación y las funciones efectoras. CD137 se comporta
así como una autentica molécula coestimulante inducible. Estas propiedades
funcionales de CD137 pueden aprovecharse en la inmunoterapia del cáncer
mediante la administración sistémica de anticuerpos monoclonales agonistas, que
aumentan los CTL (linfocitos T citotóxicos) anticancerosos y potencian la
citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos mediada por
células NK (asesinas naturales).
Urelumab (Bristol-Myers Squibb), anticuerpo monoclonal
agonista del antígeno CD137 con posibles actividades
inmunoestimuladoras y antineoplásicas. Urelumab se une específicamente y activa
células inmunes que expresan CD137, estimulando una respuesta inmune, en particular
una respuesta de células T citotóxicas, contra células tumorales.
Utomilumab (PF-05082566, Pfizer), anticuerpo
monoclonal agonista del receptor CD137. Según los datos preclínicos, cuando el
utomilumab se une al CD-137 estimula y aumenta el número de células inmunes. En
ensayos clínicos para tratar cánceres avanzados, ya sea solo o en combinación.
Nota: páginas Web utilizadas
Experts
Forecast Cancer Research and Treatment Advances in 2018
Hematology/Oncology (Cancer) Approvals & Safety
Notifications http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm279174.htm
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