Desde
finales de noviembre de 2014 a finales de enero de 2015, en once comunicaciones
desarrollé el tema de Biosimilares y en ellos incluí algunos anticuerpos
monoclonales, además temas familiares me han obligado a tener que estar
informado sobre ellos.
A finales de 1970, Harold Varmus y J. Michael Bishop desarrollaron
una teoría genética de la carcinogénesis, que sugiere que los precursores de los
genes causantes de cáncer estaban presentes en las células normales. Los
investigadores especularon que si los genes precursores pudieran ser aislados, podrían
diseñarse medicamentos para inactivarlos. Una nueva estrategia -terapia
orientada- comenzó a surgir. Para 1998, se aprobó el trastuzumab, un anticuerpo
monoclonal que interfiere con el receptor HER2/neu, y revolucionó la terapia para
los pacientes con cáncer de mama HER2-positivo. Otras terapias orientadas pronto
siguieron, iniciando una nueva era en el tratamiento del cáncer.
Los anticuerpos monoclonales
son glucoproteínas
pertenecientes al grupo de las inmunoglobulinas, producidos en el
laboratorio que se unen a antígenos específicos, como una proteína que está
presente en la superficie de las células cancerosas pero está ausente (o en
concentraciones más bajas) en las células normales.
Los
anticuerpos tienen dos regiones. La región constante (Fc, Fragmento constante)
es la responsable de la activación de la cascada del complemento o la
interacción con una célula efectora específica. Por su parte, la región
variable (Fab, “fragment antigen binding” o Fragmento de unión del antígeno) es
la zona por la que el anticuerpo se une al antígeno y dentro de ella hay
secuencias de aminoácidos concretas (CDR, “complementarity-determining region”
o region determinante de la complementariedad) que le confieren la capacidad de
reconocer un determinante antigénico específico o epítope. Cada antígeno tiene
varios epítopes diferentes.
Cada
molécula de un anticuerpo monoclonal sólo reacciona con un epítope concreto del
antígeno, produciendo una reacción inmune específica. Por ejemplo, rituximab se
une específicamente (por su dominio Fab) a un epítope del antígeno CD20,
situado en la superficie de los linfocitos B y activa (mediante su dominio Fc)
varios mecanismos que inducen la destrucción de estos linfocitos, por lo que se
utiliza en el tratamiento de linfomas.
Para crear anticuerpos
monoclonales, los investigadores inyectan a ratones un antígeno de células
humanas. Luego, cosechan de los ratones las células B (linfocitos B) del bazo que
producen anticuerpos y las fusionan con células tumorales de mieloma multiple para
producir una célula de fusión que se conoce como hibridoma. Estos hibridomas
pueden multiplicarse (células hijas o clones, de ahí el término de monoclonal)
rápida e indefinidamente y pueden producir gran cantidad de anticuerpos. Los
hibridomas son diluidos y cultivados para obtener un número diferente de
determinadas colonias, las cuales producen sólo un tipo de anticuerpo. Se
pueden producir grandes cantidades de anticuerpo a partir de estos hibridomas
inmortales. Así que cada mAb es una gran cantidad de copias de un solo tipo de
anticuerpo.
Los anticuerpos monoclonales
de ratón o murinos, no son útiles para su empleo en seres humanos,
especialmente en terapias que requieran tratamientos prolongados, ya que el
sistema inmune los identifica como cuerpos extraños y reacciona para
destruirlos, por lo que su eficacia terapéutica se ve claramente disminuida.
Se ha obtenido una segunda
generación de anticuerpos monoclonales, basada en la humanización de los
anticuerpos monoclonales de ratón mediante ingeniería genética, evitando así el
rechazo del sistema inmune al ser introducidos en el organismo.
Un anticuerpo quimérico, con
una Fab murina y una Fc humana, incorpora parte animal y
parte humana. La parte animal o hipervariable (un 30%) es indispensable para
que el anticuerpo reconozca al antígeno, y la parte humana (un 70%) es
responsable de que el sistema inmunitario pueda contribuir a añadir efectividad
a su acción.
Un anticuerpo monoclonal humanizado significa que contiene un 90% de
material humano, lo que reduce la inmunogenicidad de los anticuerpos. Las
regiones estructurales se obtienen de un anticuerpo humano mientras que las
regiones responsables de la unión al antígeno proceden del anticuerpo de rata/ratón.
Un anticuerpo monoclonal humano, obtenido principalmente por tecnología de recombinación
genética utilizando bibliotecas de fagos con genes que codifican las regiones
variables de inmunoglobulinas. Los monoclonales humanos son más ventajosos por
su menor antigenicidad y mejor tolerancia, y por su mayor tiempo en circulación
con relación a los quiméricos.
About monoclonal antibodies (27 nov 2014) http://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/cancers-in-general/treatment/biological/types/about-monoclonal-antibodies
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