Los cinco MED Agnósticos de tejidos aprobados por la FDA

 Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/

La terapia con medicamentos Agnósticos de tejidos (Tissue-agnostic) es un tipo de terapia que usa medicamentos para tratar el cáncer según las características genéticas y moleculares del cáncer sin tener en cuenta el tipo de cáncer o el lugar del cuerpo en el que se originó. La terapia agnóstica tumoral usa el mismo medicamento para tratar todos los tipos de cáncer que tienen la misma mutación genética o el biomarcador al que se dirige el medicamento.

La FDA otorgó la primera aprobación de tratamiento agnóstico de tejido para pembrolizumab en pacientes con tumores de alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) en 2017, seguida de larotrectinib y entrectinib para el tratamiento de cánceres que albergan fusiones NTRK en 2018 y 2019, respectivamente. En 2020, la FDA amplió la aprobación de pembrolizumab a una nueva indicación agnóstica de tejido: alta carga tumoral mutacional (TMB-H). En 2021, la FDA otorgó una quinta indicación agnóstica de tejido a dostarlimab para tumores sólidos con deficiencia de reparación de errores de emparejamiento (dMMR).

Pembrolizumab y dostarlimab actúan inhibiendo una proteína que se encuentra en las células T del sistema inmunitario (PD1). Esta acción libera los frenos de la respuesta inmune a los tumores. Los tumores con defectos de reparación de de errores de emparejamiento son particularmente sensibles a tales "inhibidores de puntos de control". Eso condujo a la histórica aprobación de la FDA de pembrolizumab como tratamiento para el cáncer agnóstico de tejido en 2017 y de dostarlimab en 2021.

En junio de 2020, la FDA aprobó otra indicación aún más amplia para pembrolizumab: tumores sólidos avanzados con altos niveles de mutaciones genéticas. El medicamento se puede utilizar incluso si se desconoce el motivo del elevado número de mutaciones, siempre que se hayan agotado todas las demás opciones de tratamiento.

A diferencia del pembrolizumab, los dos medicamentos aprobados en 2018 y 2019 no actúan sobre las células inmunitarias, sino directamente sobre los tumores. Tanto larotrectinib como entrectinib se dirigen a cualquier tumor sólido avanzado con una alteración genética conocida como fusión del gen NTRK (receptor tirosina quinasa neurotrófico), en adultos y niños. Los genes NTRK producen proteínas TRK que son esenciales para el desarrollo y la supervivencia de ciertas células nerviosas. Los fármacos agnósticos tumorales solo serán realmente útiles si la vía a la que se dirigen es el impulsor tumoral dominante absoluto.

*Pembrolizumab (Keytruda, Merck Sharp & Dohme; FDA, EMA, España UH), para tumores con alta inestabilidad de microsatélites(MSI-H), o con deficiencia de reparación de errores de emparejamiento (dMMR) un defecto que socava la capacidad de la célula para reparar el daño del ADN. Según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, FoundationOne CDx (Foundation Medicine, Inc.). Código ATC: L01XC18(Anticuerpos monoclonales). Blog 21/06/2017 (Primera aprobación FDA).

23/05/2017 (FDA)    Inhibición PD1    Pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos con dMMR/MSI-H.

*Larotrectinib (Vitrakvi, Loxo Oncology and Bayer; FDA; EMA, España UH autorizado no comercializado), para el tratamiento de tumores positivos para una fusión de genes NTRK. Según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, FoundationOne CDx (Foundation Medicine, Inc.). Código ATC: L01EX12 (Otros inhibidores proteina kinasa). Blog 12/07/2019. (Segunda aprobación FDA).

26/11/2018 (FDA)    Inhibición NTRK    Pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos con fusión del gen NTRK positivo.

*Entrectinib (Rozlytrek, Genentech; FDA, EMA, España autorizado no comercializado DH). La FDA le otorgó la aprobación acelerada para pacientes adultos y pediátricos de 12 años de edad y mas con tumores sólidos que tienen una fusión del gen NTRK. Los pacientes deben tener una alteración que haga que uno de los tres genes NTRK se fusione con otro gen, lo que lleva a la producción de proteínas anormales llamadas proteínas de fusión TRK que hacen que las células cancerosas se multipliquen. Esta aprobación acelerada (entrectinib) marca la tercera aprobación agnóstica de tejidos de la FDA de medicamentos para el cáncer, basada en un biomarcador observado en diferentes tipos de tumores. Según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, FoundationOne CDx (Foundation Medicine, Inc.). Código ATC: L01EX14 (Otros inhibidores proteina quinasa). Blog 2/10/2019.  

15/08/2019 (FDA)    Inhibición NTRK    Pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos con fusión del gen NTRK positivo.

*Pembrolizumab (Keytruda, Merck Sharp & Dohme; FDA, EMA, España UH). La FDA le otorgó la aprobación acelerada para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos no resecables o metastásicos con carga mutacional alta (TMB H;TMB=Tumor Mutation Burden; H= High)) [≥10 mutaciones / megabase (mut/Mb)] (al menos 10 mutaciones por 1 millón de bases), según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA (FoundationOneCDx assay (Foundation Medicine, Inc.)), que han progresado después del tratamiento previo y que no tienen opciones de tratamiento alternativo satisfactorio. Código ATC: L01XC18(Anticuerpos monoclonales). Blog 5/07/2020. (Cuarta aprobación FDA).

16/06/2020 (FDA)    Inhibición PD1    Pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos no resecables o metastásicos con carga mutacional alta (≥10 mut/Mb).

*Dostarlimab (Jemperli, GlaxoSmithKline LLC; FDA, EMA, España UH autorizado no comercializado) es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-PD1. *FDA 18/08/2021, otorgó aprobación acelerada para pacientes adultos con tumores sólidos avanzados o recurrentes con deficiencia de reparación de errores de emparejamiento (dMMR), según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA (Ventana MMR RxDx panel, Roche), que han progresado durante o después de un tratamiento previo y que no tienen opciones de tratamiento alternativo satisfactorio. La FDA le otorgó la quinta indicación agnóstica de tejido. Código ATC: L01XC40 (Anticuerpos monoclonales). Blogs: 2/09/2021, 1/05/2021.

18/08/2021 (FDA)    Inhibición PD1    Tumor sólido con deficiencia de reparación de errores de emparejamiento (dMMR).