Terapia de células T con CAR

Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/

Es un tipo de tratamiento de inmunoterapia que utiliza las células T (linfocitos T) del paciente, que se modifican genéticamente en el laboratorio, para que puedan reconocer y destruir las células cancerosas. Las células T se extraen de la sangre del paciente y, en el laboratorio, se les añade el gen de un receptor especial que se une a cierta proteína de las células cancerosas del paciente. Este receptor especial se llama receptor de antígeno quimérico (CAR). En el laboratorio se producen grandes cantidades de células T con CAR y se administran al paciente mediante infusión. Una vez unidas a las células cancerosas, las células T modificadas se activan y atacan las células cancerosas. La terapia de células T con CAR normalmente necesita ser administrada una sola vez ya que las células T con CAR se multiplican en el cuerpo del paciente, con efectos antineoplásicos que persisten e incluso aumentan con el tiempo.

La terapia de células T con CAR, aprobadas hasta ahora son autólogas y de segunda generación. Los CAR de segunda generación contienen un dominio extracelular scFv (fragmento variable de cadena única) y un dominio coestimulador CD28 o 4-1BB. Mientras que el scFv proporciona especificidad al antígeno, los dominios coestimuladores son claves para la activación de las células T efectoras. Las terapias de células T con CAR aprobadas por la FDA contra el cáncer hasta la fecha se dirigen a uno de los dos antígenos de las células B expresando CD19 o BCMA.

- CD19, es una proteína de superficie que se expresa en las células B desde etapas tempranas de desarrollo y en la mayoría de los cánceres derivados de estas células, como leucemias y linfomas.

- BCMA (antígeno de maduración de células B), es una proteína que se expresa en la superficie de células plasmáticas normales y, sobre todo, en las células de mieloma múltiple.

- CD28, es un receptor coestimulador clave en la superficie de los linfocitos T que, al unirse a sus ligandos, proporciona una señal coestimuladora esencial para la activación completa de las células T. En la inmunoterapia con células CAR-T, CD28 es un dominio coestimulador que se incorpora al receptor CAR para proporcionar una señal de activación secundaria a las células T, complementando la señal del dominio de unión al antígeno. Esta coestimulación es crucial para la activación, proliferación y supervivencia de las células T, permitiendo que generen una respuesta más robusta y duradera contra el cáncer.

- 4-1BB (también conocido como CD137) es un receptor expresado en la superficie de los linfocitos T, que participa en la activación y el desarrollo de respuestas inmunes efectivas contra células cancerosas. En las terapias CAR-T, el dominio 4-1BB es un dominio de coestimulación intracelular que se incorpora al receptor CAR para mejorar la activación, proliferación y supervivencia de las células T modificadas, lo que resulta en una mayor eficacia antitumoral y respuestas más duraderas.

Ciltacabtagén autoleucel (Carvykti) e idecabtagén vicleucel (Abecma) se dirigen a BCMA, mientras los restantes lo hacen a CD-19. En cuanto al dominio coestimulador, axicabtagén ciloleucel (Yescarta) y brexucabtagén autoleucel (Tecartus) están basadas en CD28, mientras las restantes aprobadas están basadas en 4-1BB.

Axicabtagén ciloleucel (axi-cel; Yescarta, Kite (una compañía Gilead); FDA, EMA, España UH)(CarTanti CD19), es una terapia de células T con CAR autóloga, dirigida a CD-19. Código ATC: L01XL03 (L01XL Terapia génica y celular antineoplásica). Indicado para el tratamiento de:

Linfoma de células B grandes

*FDA 1/04/2022, ha aprobado para pacientes adultos con linfoma de células B grandes (LBCL) que es refractaria a la quimio-inmunoterapia de primera línea o que recae dentro de los 12 meses de la quimio-inmunoterapia de primera línea. No está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma primario del sistema nervioso central. Blog 1/05/2022.

*FDA 18/10/2017, le otorgó la aprobación regular para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células B grandes recidivante o refractario después de dos o más líneas de terapia sistémica, incluyendo linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) no especificado, linfoma mediastínico de células B grandes primario (PMBCL), linfoma de células B de alto grado y DLBCL que surge de un linfoma folicular. Blog 7/01/2018.

*Limitaciones de uso: No está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma primario del sistema nervioso central.

*Yescarta fue designado por la EMA un medicamento huérfano para DLBCL el 16/12/2014, y para PMBCL el 9/10/2015.

Linfoma folicular

*FDA 5/03/2021, otorgó aprobación acelerada para pacientes adultos con linfoma folicular (FL) en recaída o refractario después de dos o más líneas de terapia sistémica. La aprobación continua para esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en ensayos confirmatorios. Blog 1/04/2021.

*Yescarta fue designado por la EMA un medicamento huérfano para FL el 11/11/2015.

Las dos indicaciones:

*FDA 1/02/2022, ha aprobado una actualización de la información de la ficha técnica para incluir el uso de corticosteroides profilácticos en todas las indicaciones aprobadas. Esta actualización se basa en la cohorte de gestión de seguridad del ensayo ZUMA-1 (NCT02348216), según un comunicado de prensa de Kite. Blog 2/03/2022.

Brexucabtagén autoleucel (brexu-cel; Tecartus, Kite (una compañía Gilead); FDA, EMA, España UH)(CarTant CD19), es una terapia de células T con CAR autóloga, dirigida a CD19. Código ATC: L01XL06 (L01XL Terapia génica y celular antineoplásica). Indicado para el tratamiento de:

Linfoma de células del manto

*FDA 24/07/2020, otorga aprobación acelerada, para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto recidivante o refractario. La aprobación continua para esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en un ensayo confirmatorio. Blog 1/08/2020.

*Tecartus fue designado por la EMA un medicamento huérfano para linfoma de células del manto el 13/11/2019. Blog 29/12/2020.

Leucemia linfoblástica aguda

*FDA 1/10/2021, aprobado para pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda (ALL) de células B precursoras en recaída o refractaria. Blog 8/11/2021.

*Tecartus fue designado por la EMA un medicamento huérfano para leucemia linfoblástica aguda el 19/10/2020.

Ciltacabtagén autoleucel (cilta-cel; Carvykti, Janssen Biotech/Nanjing Legend Biotech; FDA, EMA, España UH)(CarTanti BCMA), es una terapia de células T con CAR autóloga, dirigido contra 2 epítopos distintos del antígeno de maduración de células B (BCMA). Código ATC: L01XL05 (L01XL Terapia génica y celular antineoplásica). Indicado para el tratamiento de:

Mieloma múltiple

*FDA 5/04/2024, lo ha aprobado para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario que han sido tratados con al menos una línea de terapia previa, incluido un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador, y que es refractario a la lenalidomida. Blog 2/05/2024.

*FDA 28/02/2022, ha otorgado la aprobación para tratamiento de adultos con mieloma múltiple en recaída o refractario que han recibido cuatro o más líneas de terapia previas, incluido un inhibidor de proteasoma, un agente inmunomodulador y un anticuerpo monoclonal anti-CD38. Blog 2/03/2022.

*Carvykti fue designado por la EMA un medicamento huérfano para mieloma múltiple el 28 febrero de 2020.

Idecabtagén vicleucel (ide-cel; Abecma, Celgene Corporation (una compañía Bristol Myers Squibb); FDA, EMA, España UH)(CarTant BCMA), terapia de células T con CAR autóloga, dirigida al antígeno de maduración de células B (BCMA). Código ATC: L01XL07 (L01XL Terapia génica y celular antineoplásica). Indicado para el tratamiento de:

Mieloma múltiple

*FDA 5/04/2024, ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario después de dos o más líneas de terapia previa en que han recibido un agente inmunomodulador, un inhibidor del proteasoma y un anticuerpo monoclonal anti-CD38. Blog 2/05/2024.

*FDA 26/03/2021, aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída o refractario después de cuatro o más líneas de terapia anteriores, que incluyan un agente inmunomodulador, un inhibidor del proteasoma y un anticuerpo monoclonal anti-CD38. Esta es la primera terapia génica basada en células aprobada por la FDA para el mieloma múltiple. Blog 1/04/2021.

*Abecma fue designado por la EMA un medicamento huérfano para mieloma múltiple el 20/04/2017.

Lisocabtagén maraleucel (liso-cel; Breyanzi, Juno Therapeutics; FDA, EMA, España UH autorizado no comercializado)(CarTant CD19), es una terapia de células T con CAR autóloga, dirigida a CD19, con una composición definida de células T viables CAR+ que consta de células T CD8+ y CD4+ purificadas. Código ATC: L01XL08 (L01XL Terapia génica y celular antineoplásica). Indicado para el tratamiento de:

Linfoma de células B grandes

*FDA 24/06/2022 (Blog 1/07/2022), ha otorgado la aprobación para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células B grandes (LBCL), incluido el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) no especificado de otra manera (incluido el DLBCL derivado de un linfoma indolente), linfoma de células B de alto grado, linfoma mediastínico primario de células B grandes y linfoma folicular de grado 3B, que tienen:

-Enfermedad refractaria a la quimioinmunoterapia de primera línea o recaída dentro de los 12 meses posteriores a la quimioinmunoterapia de primera línea, (FDA 24/06/2022, Blog 1/07/2022);

-Enfermedad refractaria a la quimioinmunoterapia de primera línea o recaída después de la quimioinmunoterapia de primera línea y no son elegibles para trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) debido a comorbilidades o edad, (FDA 24/06/2022, Blog 1/07/2022);

-Enfermedad en recaída o refractaria (R/R) después de dos o más líneas de terapia sistémica, (FDA 5/02/2021, Blog: 1/03/2021).

*Limitaciones de uso: No está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma primario del sistema nervioso central.

Leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico de células pequeñas

*FDA 14/03/2024, ha aprobado la aprobación acelerada para pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (CLL) o linfoma linfocítico de células pequeñas (SLL) en recaída o refractaria que recibieron previamente al menos 2 líneas de terapia que incluyen un inhibidor de BTK y un inhibidor de BCL2. La aprobación continua para esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en ensayos confirmatorios. Blog 1/04/2024.

Linfoma folicular

*FDA 15/05/2024, ha otorgado la aprobación acelerada para adultos con linfoma folicular recidivante o refractario que han recibido dos o más líneas anteriores de terapia sistémica. La aprobación continua para esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en ensayos confirmatorios. Blog 1/06/2024.

Linfoma de células del manto

*FDA 30/05/2024, ha aprobado para pacientes adultos con linfoma de células del manto (MCL) en recaída o refractario que han recibido al menos dos líneas previas de terapia sistémica, incluido un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton. Blog 1/06/2024.

Obecabtagén autoleucel (obe-cel, Aucatzyl, Autolus Inc; FDA, EMA 17/07/2025)(CarTanti CD19), es una terapia de células T con CAR autóloga, dirigida a CD19 que tiene una rápida tasa de desconexión del objetivo. El agente actúa para reducir la activación excesiva de las células T programadas, lo que conduce a una menor toxicidad y agotamiento de las células T, una mayor persistenci y altos niveles de remisiones duraderas en esta población de pacientes. Código ATC: L01XL12 (L01XL Terapia génica y celular antineoplásica). Indicado para el tratamiento de:

*FDA 8/11/2024, para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda (ALL) de células B precursoras en recaída/refractaria. Blog 1/12/2024.

*Aucatzyl recibió una autorización condicional de comercialización por la EMA y fue designado un medicamento huérfano para leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras en recaída/refractaria el 17/07/2025.

Tisagenlecleucel (tisa-cel; Kymriah, Novartis Pharmaceuticals Corp.; FDA, EMA, España UH)(CarTant CD19), terapia de células T con CAR autóloga, dirigida a CD19. Código ATC: L01XL04 (L01XL Terapia génica y celular antineoplásica). Indicado para el tratamiento de:

Leucemia linfoblástica aguda

*FDA 30/08/2017, otorgó aprobación regular para el tratamiento de pacientes de hasta 25 años de edad con leucemia linfoblástica aguda (ALL) precursora de células B que es refractaria o en segunda o posterior recaída. Blog 18/09/2017.

Linfoma de células B grandes

*FDA 1/05/2018, aprobado para pacientes adultos con linfoma de células B grandes recurrentes o refractarios, después de dos o más líneas de terapia sistémica, incluyendo linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) no especificado, linfoma de células B de alto grado y DLBCL que se origina de un linfoma folicular. Blog 13/07/2018.

*Limitaciones de uso: No está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma primario del sistema nervioso central.

Linfoma folicular

*FDA 27/05/2022, le ha otorgado la aprobación acelerada para pacientes adultos con linfoma folicular en recaída o refractario después de dos o más líneas de terapia sistémica. La aprobación continua para esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en ensayos confirmatorios. Blog 1/06/2022.

*Kymriah fue designado por la EMA un medicamento huérfano para leucemia linfoblástica aguda (ALL) precursora de células B el 29/04/2014, para linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) el 14/10/2016 y para linfoma folicular el 19/07/2021.