En
las comunicaciones anteriores se habló de “la prescripción agnóstica” (Blog
21/03/2018), de “otros frenos en la respuesta inmune que un tumor puede usar”
(Blog 22/03/2018), y de los “agonistas de los activadores de las células T” (Blog
24/03/2018). En esta se habla de Terapia de células T con CAR y de los Acopladores
biespecíficos de células T.
Terapia de células T con
receptores de antígenos quiméricos (chimeric antigen
receptor T-Cell therapy, CAR T-cell therapy, Terapia de
células T con CAR, Terapia CAR-T). En 2018, la
American Society of Clinical Oncology nombró a la terapia de células T con CAR
como el “Avance del año”.
Es un tipo de
inmunoterapia denominada “inmunoterapia celular adoptiva”. Esta técnica permite
reprogramar genéticamente las células inmunitarias de los pacientes para
encontrar y atacar las células cancerosas en todo el cuerpo.
En este enfoque de
tratamiento, las células T de un paciente se recogen de la sangre y se
modifican genéticamente para expresar una proteína conocida como un receptor de
antígeno quimérico o CAR. A continuación, las células modificadas se cultivan
en el laboratorio para producir grandes poblaciones de células, que luego se
infunden en el paciente.
Los CAR son quimeras de
dominios derivados de anticuerpos y receptores de células T. Estos receptores
permiten que las células T modificadas se unan a proteínas específicas sobre la
superficie de las células cancerosas. Una vez unidas a las células cancerosas,
las células T modificadas se activan y atacan las células cancerosas. Las
terapias CAR-T, por tanto, son autólogas. Requieren tomar las células de los
pacientes, modificarlas y devolverlas a los pacientes. A diferencia de la
mayoría de los tratamientos contra el cáncer, la terapia de células T con CAR
normalmente necesita ser administrada una sola vez ya que las células T con CAR
se multiplican en el cuerpo del paciente, con efectos antineoplásicos que
persisten e incluso aumentan con el tiempo.
Si bien está claro que
estas terapias biológicas pueden afectar las remisiones y curaciones cuando la
mayoría de los medicamentos contra el cáncer no lo hacen, parece mucho menos
claro la posibilidad de fabricar a gran escala estos agentes de manera segura y
eficiente para que decenas de miles de pacientes puedan recibirlos, a
diferencia de los medicamentos más sencillos contra el cáncer.
In 2017, la FDA aprobó 2
terapias de células T con CAR para uso en diferentes tipos de cáncer, y hay más
terapias de células T con CAR que parecen ser muy prometedoras para otros tipos
de cáncer. La primera aprobación en agosto fue para tisagenlecleucel (Kymriah, Novartis) (Blogs:
18/09/2017, 16/08/2017), que trata una forma de leucemia. En octubre, la FDA
aprobó la segunda terapia de células T CAR, axicabtagene ciloleucel (Yescarta, Kite Pharma Inc.)
(Blog 7/01/2018), para tratar a adultos con ciertos tipos de linfoma.
Otras
terapias de células T con CAR se están
desarrollando, como:
bb2121
(Bluebird bio-Celgene), terapia de células T con CAR dirigida al antígeno de
maduración de células B (BCMA). En noviembre de 2017, la FDA le otorgó una designación
de terapia innovadora (agilizar el desarrollo y la revisión de un candidato).
bb2121 es un producto CAR-T de segunda generación dirigido al BCMA que utiliza
un dominio coestimulador de 4-1BB y es para pacientes con mieloma múltiple
recurrente / refractario. BCMA es un miembro de la superfamilia del factor de
necrosis tumoral; se expresa en algunas células B, células plasmáticas normales
y en células MM (mieloma múltiple).
P-PSMA-101 (Poseida Therapeutics’), es una inmunoterapia CAR-T diseñada
para sobrecargar las propias células T del paciente para eliminar de manera
segura y efectiva las células tumorales portadoras del antígeno de membrana
específico de la próstata (PSMA), que se expresa en la mayoría de las células
de cáncer de próstata.
Acopladores
biespecíficos de células T (BiTE,
Bispecific T-cell engager), anticuerpos monoclonales biespecíficos
artificiales, forman un enlace entre células T y células tumorales, esto hace
que las células T ejerzan actividad citotóxica en células tumorales produciendo
proteínas. Estas proteínas entran en las células tumorales e inician la
apoptosis de la célula. Fueron eficaces con una alta tasa de respuesta en
pacientes con leucemia linfocítica aguda (ALL). Tenían limitaciones
importantes, incluyendo una semivida muy corta, necesitaban ser infundidos
crónicamente con una bomba de infusión. Se está buscando mejorar las
propiedades de los BITE de primera generación y resolver algunos de estos
problemas.
CEA-TCB (Roche), inhibidores del Antígeno
carcinoembrionario, un nuevo anticuerpo biespecífico de células T (TCB)
dirigido a tumores sólidos. CEA-TCB, un anticuerpo biespecífico de células T en
investigación, actualmente en estudio por su potencial para unir CD3 en células
T a tumores que expresan CEA, para el tratamiento de tumores sólidos que
expresan CEA (antígeno carcinoembrionario). CEA-TCB es una nueva generación de
TCB que muestra una potente actividad antitumoral; es eficaz en tumores poco
infiltrados donde aumenta la infiltración de células T y genera un microambiente
tumoral altamente inflamado.
Entre los
tumores que expresan el antígeno CEA en su superficie se encuentra el cáncer
colorrectal metastático (CRCm) estable a microsatélites (MSS), que sobreexpresa
CEA. Alrededor del 90% de los tumores CRC expresan el antígeno CEA en su
superficie. CEA-TCB, está desarrollado para unirse simultáneamente con un brazo
al CD3 (una proteína) sobre las células T y con dos brazos al CEA (antígeno
carcinoembrionario) en las células tumorales, acercando las células T a las células
tumorales. Este proceso facilita la activación de las células T y la posterior
muerte de las células tumorales.
Nota: páginas Web utilizadas
Experts
Forecast Cancer Research and Treatment Advances in 2018
7
Key Cancer Trends For 2018
Hematology/Oncology (Cancer) Approvals & Safety
Notifications http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm279174.htm
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