Intento resumir algunos de los desarrollos que se están
llevando a cabo en estos momentos que van a mejorar las posibilidades de la
inmunoterapia del cáncer en un futuro.
Combinaciones de Inhibidores de puntos de control
inmunitarios (CI) con Inhibidores de IDO y con fármacos Epigenéticos.
Los inhibidores de puntos de control (CI) (fármacos
anti-PD-1/PD-L1) son los enfoques más efectivos de inmunoterapia contra el
cáncer hasta la fecha. Han sido aprobados por la FDA en numerosas indicaciones
como melanoma, cáncer de pulmón y enfermedad de Hodgkin clásica recurrente o
refractaria. Los CI también han sido increíblemente eficaces.
Una limitación de los CI de
primera generación, es que todavía hay sólo un 20% de respuestas, no un 100%.
La segunda, es que no todos los cánceres responden a la inhibición de puntos de
control, especialmente aquellos con menor carga mutacional. Se necesita
entender la mejor manera de abordar esos cánceres.
Uno de los problemas es que los tumores expresan una serie de
proteínas que impiden la respuesta inmune, por lo que el bloqueo de PD-1 puede
permitir que otra proteína intervenga. Los investigadores están buscando formas
de aumentar las tasas de éxito de los CI combinándolos con medicamentos que
pueden bloquear estas otras proteínas. Por ejemplo con los Inhibidores
de IDO (indolamina 2,3-dioxigenasa) y
otras múltiples modalidades. La IDO puede detener la respuesta
inmunitaria natural del cuerpo para permitir que el cáncer y los tumores
crezcan sin control. Algunos tumores expresan IDO incluso para protegerse del
sistema inmunológico. Hay
creciente evidencia de que los inhibidores de IDO aumentan la eficacia de los
tratamientos inmunoterápicos.
Se está valorando la eficacia de la combinación de inhibidores de IDO con inhibidores de PD-1, así la combinación de indoximod
(inhibidor de IDO), con un fármaco anti-PD1 redujo los tumores en 31 de 60
personas con melanoma avanzado en un ensayo (añadir el inhibidor IDO a pembrolizumab condujo a una tasa de respuesta total (ORR)
del 52% en pacientes con melanoma avanzado, ensayo clínico fase II presentado en el AACR Annual Meeting de 2017, NCT02073123). Y un inhibidor de IDO llamado epacadostat
(Incyte), podría aumentar las tasas de respuesta a los fármacos anti-PD-1 en
los cánceres de pulmón y riñón. Treinta y cinco por ciento de las personas con
cáncer de pulmón de células no microcíticas respondió a la combinación (los
datos mostraron una tasa de respuesta total del 35% entre todos los pacientes
con NSCLC escamoso y no escamoso avanzado, tratado con la combinación de epacadostat
y pembrolizumab, ensayo KEYNOTE-037/ECHO-202 de fase I/II, NCT02178722). En el cáncer de riñón, la combinación redujo los tumores en
el 47% de los participantes del ensayo (ensayo KEYNOTE-037/ECHO-202 de fase I/II, NCT02178722).
Algunas otras combinaciones
prometedoras han sido descubiertas por observaciones clínicas serendipidosas.
Los investigadores de Johns Hopkins Kimmel
Cancer Center, estaban realizando ensayos de fármacos
epigenéticos, que alteran las etiquetas químicas sobre los cromosomas.
Cambiaron a un grupo de personas con cáncer de pulmón que no habían respondido
en un ensayo clínico con nivolumab. Cinco de ellos respondieron -una proporción
mucho mayor de lo esperado. El descubrimiento se convirtió en la semilla de un
ensayo clínico en curso lanzado en 2013 para estudiar las combinaciones de
fármacos epigenéticos e inmunoterapias (en este momento, Phase II Anti-PD1
Epigenetic Therapy Study in NSCLC, NCT01928576). El trabajo preclínico ha proporcionado
evidencia de que los fármacos epigenéticos pueden afectar aspectos de la
respuesta inmune.
Para superar algunas
limitaciones importantes y garantizar la seguridad de los pacientes, las
estrategias recientes han demostrado que la combinación de moduladores epigenéticos,
tales como inhibidores de histona desacetilasas (HDACi) o ADN metiltransferasas
(DNMTi), con inmunoterapéuticos puede ser útil. Ensayos clínicos recientes han
demostrado que HDACi (entinostat, mocetinostat, panobinostat, vorinostat y
otros) y DNMTi (5-AZA, romidepsina) aumentaron fuertemente la respuesta a la
inmunoterapia anti-PD-1 en diferentes tipos de tumores. En ensayos clínicos,
entre otros:
Entinostat, nivolumab e
ipilimumab en cáncer de mama HER2-negativo no resecable metastásico (NCT02453620).
Entinostat y
pembrolizumab en tumores solidos avanzados (NCT02909452)
Mocetinostat
y durvalumab en tumores sólidos avanzados y cáncer de
pulmón no microcítico (NSCLC) (NCT02805660)
Panobinostat
e ipilimumab en melanoma estadio III/IV no resecable
(NCT02032810)
Vorinostat
y pembrolizumab en NSCLC estadio IV (NCT02638090)
Vorinostat
y pembrolizumab en carcinoma de celula renal o urotelial avanzado (NCT02619253)
5-AZA y pembrolizumab en cáncer colorrectal (CRC) metastásico (NCT02260440)
5-AZA y
pembrolizumab en NSCLC avanzado/metastásico (NCT02546986)
Romidepsina y/o 5-AZA y pembrolizumab en
CRC microsatelite
estable (MSS) avanzado (NCT02512172).
Los
CI son más eficaces en cánceres de alta carga mutacional o cuando el tumor es
"caliente" o tumor inflamado. El tumor "frío" puede tener
una infiltración de células T muy limitada o tales células T pueden estar
confinadas al margen tumoral. Se investigan estrategias para activar el “tumor
frío a caliente” y permitir que los CI sean más eficaces y mejoren la
supervivencia de un porcentaje mayor de pacientes con cáncer.
Nota.
Páginas Web utilizadas:
Cocktails for cancer with a measure of immunotherapy. https://www.nature.com/news/cocktails-for-cancer-with-a-measure-of-immunotherapy-1.19745
What’s new in cancer immunotherapy research? https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/immunotherapy/whats-new-in-immunotherapy-research.html
Immunotherapy: Using the Immune System to Treat Cancer
https://www.cancer.gov/research/areas/treatment/immunotherapy-using-immune-system
Making 'Cold' Tumors 'Hot' in Melanoma https://www.medpagetoday.com/reading-room/asco/immunotherapy/63360
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